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第２３卷第３期　贵　阳　医　学　院　学　报　Ｖｏ１．２３　Ｎｏ．３　

１９９８年９月　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＧＵＩＹＡＮＧ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＣＯＬＬＥＧＥ　１９９８．９　＠　

阿尔茨海默病的病因和发病机制研究进展Ｒ７／－／－９，ｔ６ｏ，２　

宣盘蛊　

（责阳医学院病理学毂研室责阳５５０００４墙典ＫａｒｏＵａｓｋａ医学院Ｈｕｄｄｉｎｇｅ医皖枯库神经科学和家矗医学幕）　

阿尔茨海默病（ＡＩｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，简　

称ａＤ）是一种以智力缓慢性进行性丧失为　

特征的神经变性疾病，是痴呆病中最常见的　

类型。该病首先由德国的精神病医生Ａ１０ｉｓ　

Ａ１ｚｈｅｉｍｅｒ于１９０７年发现，并以他的名字来　

命名这一疾病。　

１　阿尔茨海默病概况　

ＡＤ可发生于老年人和老年前患者，一　

般将６５岁以前发病者称为早老性痴呆（Ｐｒｅ．　

ｓｅｎｉｌｅ　ａＤ）或称阿尔茨海默病；而将６５岁以　

后发病者称为ＡＤ类型的老年性痴呆（Ｓｅｎｉｌｅ　

ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ａ　ｔｙｐｅ，ＳＤＡＴ）。两者　

之间除了发病年龄不同外，临床表现没有明　

显区别。近来有人将ＡＤ分为早期发作的　

ＡＤ（Ｅａｒｌｙ．ｏｎｓｅｔ　ＡＤ）和晚期发作的ＡＤ（Ｌａｔｅ－　ｏｎｓｅｔＡＤ）［１ｌ。　

在欧美等发达国家，ＡＤ有增多的趋势。　

般在６５岁左右年龄时，ＡＤ发病率约为　

５％；年龄增到７５岁左右时，发病率为１Ｏ％；　

年龄到９Ｏ岁时，ＡＤ发病率可达３５％。在美　

国，对痴呆病人的尸体解剖结果表明，ＡＤ占　

５Ｏ％～７０％，多发性脑栓塞占２Ｏ％，既有ＡＤ　

又有多发性脑栓塞者占ｌ５％～２０％。！Ｅｌ本　

６Ｏ岁左右的人群中ＡＤ的发生率为２．４％。　

有人统计，我国６Ｏ岁的人群中ＡＤ占２．４％。　

ＡＤ也见于３Ｏ岁的年龄患者。　

ＡＤ的主要病理形态改变特征为脑组织　

中出现神经纤维缠结（Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ｔａｎｇｌｅ，　

ＮＦＴ）、老年癌（ｓｅｎｉｌｅ　ｐｌａｑｕｅ，或称神经炎癍，　

Ｎｅｕｒｉｔｉｃ　ｐｌａｑｕｅ）、Ｓｉｍｃｈｏｗｉｅｚ粒性空泡变性　

（￥ｉｍｃｈｏｗｉｅｚ　ｇｒａｎｕ１０－ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，　

ＧＶＤ）和Ｈｉｒａｎｏ小体，其中神经纤维缠结和　

老年癍为诊断ＡＤ的主要依据【２　Ｊ。正常的神　

经元中神经纤维为较伸直型精细排列，神经　

纤维缠结则在神经元中以缠结形式排列，无　

定型地占据胞浆并伸向轴突，有时形成点状　

或曲线状，既嗜银染又嗜刚果红染。电镜下　神经纤维缠结由紧密成束的双螺旋细丝　

（Ｐａｌｅｄ　ｈｅｌｉｃａｌ　ｆｉｌａｍｅｎｔｓ，ＰＨＦ）组成，每条细丝　

约１０　ｎｍ宽，两条细丝交织在一起。ＡＤ病　

人中，神经纤维缠结广泛分布于大脑皮质前　

叶、颞叶、海马等区域，但神经纤维缠结不是　

诊断ＡＤ的特异性指征，正常老龄化过程中，　

在大脑皮质和海马等部位的神经细胞内也可　

发现神经纤维缠结。不过，ＡＤ患者大脑组　

织中神经纤维缠结数量多和分布广。老年癍　

由变性的轴突组成，光镜下癌块的核心为球　

形或星状，染色为淀粉样蛋白（Ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｏ．　

ｔｅｉｎ），老年癍还出现于皮质和软脑膜血管壁　

上，老年癍亦是ＡＤ的主要诊断依据之一。　

但是，老年癍也不是ＡＤ的特征性改变，正常　

老龄化的大脑中可存在的少量的老年癍。此　

外，脑萎缩也是ＡＤ的病理特点。　

２　阿尔茨海默病的病因和发病　

机制　

ＡＤ的病因和发病机制的研究是当前神　

经系统疾病基础研究的热点，不过，迄今该问　

题仍不十分清楚，目前有以下几种观点。　

２．１遗传因素　

大约有ｌＯ％的ＡＤ患者有家族性遗传　

背景，为常染色体显性遗传，多见于早期发作　

的ＡＤ患者。近年来的研究表明，在第１、　

ｌ４、ｌ９和第２ｌ号染色体上均找到与ＡＤ发　

生有关的基因。　

较早的基因分析发现第２１号染色体上　

有引起ＡＤ的基因，即突变的Ｂ＿淀粉样蛋白　

前质蛋白（Ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰＰ，　

也称ＢＡＰＰ）基因”Ｊ。ＡＰＰ由７７０个氨基酸　

组成，与某些酶的功能有关，可能是酶的调节　

剂，还具有受体样功能，对刨伤愈合有一定作　

用。正常时，由一种　分秘酶（Ｓｅｃｒａｓｅ　）将　

ＡＰＰ分子Ｂ部位中第１５和第１６位氨基酸之　

间切断，其分泌形式（可溶性ＡＰＰ）具有生长　

因子的作用，埋在神经细胞膜中的剩余的Ｂ　

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部分起着神经元的联系作用。ＡＰＰ的基因　

突变引起ＡＰＰ分子中第７１７位的氨基酸或　

第６７０／６７１位氨基酸发生改变ＨＪ。ＡＰＰ异　

常时，由争分泌酶（Ｓｅｚｒａｓｅ　Ｂ）从ＡＰＰ分子口　

部位第１位氨基酸切开，再由ＳＤ　分泌酶切　

开ｐ部位的另一段，释放出完整的　淀粉样　

蛋白（ＡＢ），古有４０～４３个氨基酸Ｉ　。邱是　

老年癍的主鬻成分．有神经毒作用。或可增加　

神经元对有害物质的敏感性。基因学说认为　

ＡＰＰ基困缺陷是ＡＤ的原发病因。突变的基　

因引起遗传性ＡＤ发生，特别是早期发作者，　

常常为４Ｏ～５０岁的患者。过去就老年舞中　

沉积坤是否是ＡＤ的病因一直争论不休，　

ＡＰＰ基因突变的发现解决了这一问题，即ＡＢ　

是ＡＤ的重要原因之一。　

但是，进一步的研究表明众多的散发性　

ＡＤ患者不存在ＡＰＰ突变基因。有的研究认　

为，ＡＰＰ基因可髓是ＡＤ的基因，但并非难一　

的基因。因而提出ＡＤ的遗传异质性（Ｇｅｎｅｔｉｃ　

ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ）．ＡＤ可由其它差田或其它染　

色体上的基因突变所致。九十年代初期。有　

人发现第１４条染色体上有ＡＤ早期发作的　

基因，表现为早老素ｔ（Ｐｒ－－￣ｅｎｉｌｉｎ　ｌ，ＰＳ－１）的　

产生Ｌｏｌ。后来发现第１条染色体上也有ＡＤ　

发作的基因．产生早老素２（Ｐｒｅｓｉｎｉｌｉｎ　２，ＰＳ－　

２），可见于早期或晚期发作的ＡＤ患者¨］。　

早老索基因的产物定位于内质网和高尔基　

器，影响蛋白质的运输和袭鼠，加重淀粉样蛋　

白的沉积　Ｊ。近来的研究指出．早老素２在　

神经元的蠲亡过程中有重要的作用，这与　

ＡＤ的早期和晚期发作类型均有关系【１ｊ。　

载脂蛋白Ｅ（Ａｐｏｌｌｐｏｐｒｏｔｅｌｎ　Ｅ，￣ｏｐＥ）是　

与脂类转运有关的一种血浆蛋白。分子量为　

３４ｋＤａ。正常人体中ＡｐｏＥ有ＡｐｏＥｚ，ＡｐｏＥ３　

和ＡｐｏＥ４三类，广泛地存在于各种组织中，　

尤其是肝脏和岔组织【”。Ａ∞Ｅ基固定位于　

第ｌ９号染色体上，主要的载脂蛋白是　

ＡｐｏＥ￣。ＡｐｏＥ４与ＡＤ的易癌性有关，其古量　

与ＡＤ的发生易感性呈正比．而与ＡＤ的发　

生年龄呈反比。无论家族性和散发性ＡＤ，　

或早期发作型和晚期发作型ＡＤ，都发现　

ＡｐｏＥ￣等位基因的频度增加【】Ｄ】。早期发生　

的ＡＤ患者常有ＡｐｏＥ．增高的趋势－ｌｌｌ。近　来发现Ａｐ０Ｅ也是老年癍和ＮＦＴ中的成分　

目前还不清楚ＡｐｏＥ￣是ＡＤ的致病因素，或　

仅仅是增强遗传因素和其它环境因素引起　

ＡＤ的作用？Ａ［Ｋ￣４对ＡＤ的辅助诊断爰药　

物治疗设想均有一定的意义。　

２．２胆碱能神经功能降低　

较早的研究表明，胆碱能神经的功能缺　

陷在ＡＤ发病机镯中具有重要的作用【１２］。　

已发现ＡＤ患者大脑组织中胆碱一乙酰基转　

移甍活性降低，特男唔是大脑皮质和海马区域　

中该酶的活性尤为降低，胆碱．乙酰基转移酶　

是合成乙融胆碱的酶，而乙酰胆碱是脑组织　

中重要的神经递质，其古量减少可造戚脑功　

能紊乱ｌ”Ｊ。研究还显示ＡＢ时脑组织中胆　

碱能神经元数量减少，胆碱能受体（如Ｍ受　

体和Ｎ受体）密度降低，胆碱能话性与老年　

症数量呈负耜关。幅床上用抗胆碱药物诱发　

出患者记忆力降氍、找词困难，定向障碍等与　

ＡＤ密切相关的临床表现。用抗脂解酶药物　．　’　

降低胆碱脂酶的话性来提高乙酰胆碱的水　

平呵改善ＡＤ患者的症状［１．】。但是．仍有　

部分ＡＤ患者赋组织中胆碱龃水平无明显改　

变。　

２　３　Ｔａｕ蛋白的作用　

Ｔａｕ蚤白是一类亲水性徽管相联蛋白．　

是正常神经元神经纤维中ＰＨＦ的成分．它可　

稳定徽管结构，促进轴突对营养物质和神经　’　

遵质的运输。正常人体有６种亚型，均为礴　

酸化蛋白，即１个蛋白分子连接３分子碑酸。　

ＡＤ时．Ｎ盯中ＰＨＦ上的Ｔａｕ蛋白则为高度　

碑酸化或称为异常磷酸化的蛋白（Ｈｙｐｅｒ．　

ｐｈｏｓｐｈｏｒｙ｜ｅｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ），蛋自分子上连接ｕ　

分子磷酸。这种异常磷酸化现象不存在于正　

常的Ｐ　中［ｓＩ。ＡＤ时Ｔａｕ蛋白的高度磷　

酸化是由于蛋白澈酶活性过强，使高度磷酸　

化的Ｔｄｕ蛋白的生成过多，或磷酸酶活性偏　

低，使Ｔａｕ蛋白脱磷酸不足所致。高度磷酸　．　

化的Ｔａｕ噩白分布于受影响细胞的轴突、树　。　

突和胞体中，是形成ＮＦＴ主要成分，可抑制　

微管蛋白质的装配和降低神经元的运输教　

率，在ＡＤ的发生机制中有重要的作用ｌｌ　。　

２．４铝的作用　

九十年代以前对铝在ＡＤ发病机制中的　

研究较热门，研究发现饮水中吉铝高的地区　维普资讯 http://www.cqvip.com