“多功能车间”
• 化学制药工业中反应设备的模块化 • 不需要按生产流程来布置生产设备， 而是根据工艺过程的需要来选用反应 设备 • 特点：灵活、高效、通用性强
相似放大法
几何尺寸 流体力学 传热过程 传质过程
按相似准数相等的原则进行放大的方法。 一般适用于物理过程的放大。 特殊情况下方能使用，如传热装置的放大。
2.原辅材料和包装材料质量标准及规格 3.化学反应过程及生产工艺、设备流程图 （整个生产工艺的核心部分）
通过物料衡算，可深入分析生产过程， 生产全过程有定量了解 原料消耗定额 物料利用情况 产品收率是否达到最佳数值 设备生产能力还有多大潜力 各设备生产能力是否匹配
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物 料量－反应器中的转化量＝反应器中 的积累量 物料平衡根据目的不同可分为 分析验证型和设计型。
中试放大的必要性
2.新药开发中也需要一定数量的样品，以供 应临床试验和作为药品检验及留样观察之 用。 根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需 要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难 以完成的。
中试放大的必要性
3.确定工艺路线后，每步化学合成反应或生 物合成反应不会因小试、中试放大和大型 生产条件不同而有明显变化，但各步最佳 工艺条件，则随试验规模和设备等外部条 件的不同而有可能需要调整。 在生产过程中凡直接关系到化学合成反应 或生物合成途径的次序、条件（配料比、 温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法 和精制条件等）统称为工艺条件。其它过 程则成为辅助过程。
L-山梨糖
中试放大问题一： 催化氢化前葡萄糖 液的pH应严格控 制在8.0～8.5。 中试放大问题二： 避免使用Fe、C u、Al等材质，而 采用不锈钢设备 (山梨醇是一种多元 醇, 高温下具有溶 解多种金属的能 力)。
D－葡萄糖
D－山梨醇
混合菌
COOH O HO H HCl H OH HO H CH2OH
1)收集和计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副 反应；根据给定条件画出流程简图。 3)选择物料计算的基准。 4)进行物料衡算。 5)列出物料平衡表。
（1）输入与输出的物料平衡表 （2）三废排量表 （3）计算原辅材料消耗定额（kg ）
例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙 苯的纯度为95%，混酸中(HNO3 32%、 H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率 （HNO3过剩量与理论消耗量之比）为 0.052，乙苯的转化率99%，生成对、 邻、间位的收率分别为52%、43%和4%， 若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300 天，试以一天为基准作硝化反应的物料 衡算。
(5)反应消耗乙苯： 1351×0.99=1337.5kg 剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg （6）反应消耗HNO3：
1351× 63.02 y1 = × 0.99 = 793.9kg 106.17
剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg （7）反应生成的H2O：
1351× 18.02 y2 = × 0.99 = 227 kg 106.17
物料衡算中的几个常见参数
转化率
反应消耗A组分的量 XA = × 100% 投入反应A组分的量
收率
产物实际得量 Y= ×100% 按某一主要原料计算的理论产量 产物收得量折算成原料量 Y= ×100% 原料投入量
选择性
各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量 ϕ= × 100% 反应掉原料量
数学模拟放大法
用数学模型来描述反应器中各参数的相互关 系，从而预测大设备的行为。 关键：数学模型的准确性。 以后的发展方向。 中试放大中也应注意抓住关键的环节重点考查。
中试放大的研究内容
1.生产工艺路线的复审
一般在中试放大阶段进行具体工艺操作和条件 的优化。 当选定的工艺路线和工艺过程暴露出难以克服 的重大问题时，就需要对工艺过程进行修改。
3.搅拌器形式与搅拌速度
的考查
药物合成反应中的反应 大多是非均相反应，其反 应热效应较大。 小试时传热、传质的问题往 往不突出，但放大后搅拌 对传热、传质的影响往往 很大。特别是在固－液非 均相反应时，要选择合乎 反应要求的搅拌器型式和 适宜的搅拌速度。
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中 试放大要求。 应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料 速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等 因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的 变化规律，以求得到更合适的反应条件。
不经中试放大 的可能不良后果：
①收率低于小试，甚至得不到产品； ②产品质量达不到要求； ③发生冲料或发生其它安全事故。
两步法制备维生素C（抗坏血酸）
H HO H H CHO OH H OH H2 / Raney Ni OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH 黑乙酸菌 OH CH2OH CH2OH O H OH HO H HO H CH2OH
能否顺利进行? 还需哪些改进？
药物生产工艺研究的过程
se 1 Phase 1 Phase 2 Phase 2 Phase 3 Phase 3
实验室工艺 实验室工艺 研究 研究 （小试） （小试）
中试放大 中试放大 研究 研究 （中试） （中试）
工业生产 工业生产 工艺 工艺 研究 研究
中试放大的目的：
解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300× 1000/300=1000 kg （2）每天需投料乙苯：
106.17 ×1000 x= = 1351kg （纯乙苯） 151.17 × 0.52
y=1351/0.95=1422kg（工业品）
邻硝基乙苯和间硝基乙苯的生成量：
（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：
①验证、完善实验室工艺所确定的反应 条件； ②研究确定工业化生产所需设备的结 构、材质、安装和车间布置等； ③为临床前研究和临床试验提供一定量 的样品。
中试放大的必要性
1.当化学制药工艺研究的实验室工艺 成后，即药品工艺路线经论证确定 后，一般都需要经过一个比小型试验 规模放大50~100倍的中试放大，以便 进一步研究在一定规模装置中各步反 应条件的变化规律，并解决实验室阶 段未能解决或尚未发现的问题。
收率 = 转化率×选择性
车间总收率 Y=Y1×Y2×Y3×Y4×Y5˙
˙ ˙
例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸 共25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲 氧苯甲酸24.0kg，求该反应的收率和选择性。
OH HO OH
OMe
+
COOH
3(CH3)2SO4
OH OH O HO O OH
维生素C
中试放大的方法：
经验放大法 相似放大法 数学模拟放大法
经验放大法
凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间 装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。 依据：空时得率相等的原则。 适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条 件相似的情况。 在化学合成药物的中试放大中应用最多。 这也与化学制药的特点（品种多、产量 小、附加值高、更新快）相适应。
CHO OH OCH3 Me2SO4 / NaOH TEBA CHO OCH3 OCH3
按小试工艺条件，中试收率仅78％，而若 采用相转移催化反应，收率可提高到90％以 上，而且操作更简便。
6.原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数 的查阅或测定。 工艺参数计算、安全生产的需要 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起 爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 另外，中试放大过程中还要考虑“三废”和 污染治理的问题。
NO2
电解还原
or H2 / Pt-C
NHOH
NH2 HOAc
NHAc
OH
OH 扑热息痛
铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗
2.设备材质与型式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材 质和形式，并考查是否合适，尤其应注意 接触腐蚀性物料的设备材质的选择。 如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性 很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强 腐蚀作用，此时可以用铝板作反应容器。
生产工艺规程的研究内容也是新药注册 申请的必需资料之一。
《药品注册管理办法》规定新药注册申请所必 需的研究资料： 1.综述资料（1）～（6） 2.药学研究资料（7）～（15)，其中 （8）：原料药生产工艺的研究资料，制剂 处方及工艺的研究资料和文献资料。 3.药理毒理研究资料（16）～（27) 4.临床研究资料（28）～（32)
物料衡算计算基准的确定
1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标 准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生 产间歇操作居多。 2)以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物 料衡算。 3)以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗 定额。
每年设备操作时间的确定
每年设备操作时间： 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天 计算，其中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用 300天或更少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的 基础。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大 第二节 物料平衡 第三节 生产工艺规程
中试放大
中试放大的作用 中试放大的研究方法 中试放大的研究内容
药物工艺路线—具有工业生产价值的
合成途径
中试放大
药物合成工艺 药物合成工艺 路线的确定 路线的确定 药物合成 药物合成 工艺的研究 工艺的研究
？
工业化 工业化 生产 生产
NaOH
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH