根据国家药品监督管理局《新药评审办法》的规定，原 料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的 第5号资料，对于原料药，应包括试制路线、反应条件、 工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、中间体、产品 的精制及质量控制方法等，这些均是生产单位制订生产工 艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。 GMP(1998年修订)第8章文件的第62条规定，产品生产 管理文件包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。
3. 收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产 量之比值，也以百分率表示。 收率一般要说明是按哪一种主要原料计算得到的。
Y 产物实际得量 100% 按某一主要原料计算的 理论产量
产物收得量折算成原料 量 Y 100% 原料投入量
4. 选择性
各种主、副产物中，主产物所占比率或百分率可用 符号 φ 表示，则得：
例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为 95%，混酸中（HNO3 32%， H2SO4 56%， H2O 12%）， HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052， 转化对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨 对硝基乙苯，年工作日300天，试以 一天为基准作硝化反应的物料衡算。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、 中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大 法，也是化工研究中的主要方法。 相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理 过程，有一定局限性。（非线性） 数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后 发展的主要方向。（数字工厂）
5. 工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，
特别要注意缩短工序、简化操作。
中试放大：PTC反应
中试生产，冷却较慢，Schiff碱分解慢，结晶析出困难。 趁热分出母液，反应罐内Schiff碱不经提纯直接用于下一步。
第二节
物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化， 即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个 设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
盐酸用量多，加快反应速度，但产品质量和收率严重下 降。 盐酸较少，产量和质量较好，但反应温度或时间不相应 改变，也会影响收率。
o
o
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
y
（5）反应消耗HNO3：
y1 1351 63.02 801 .9kg 106 .17
（6）反应生成的H2O：
y2 1351 18.02 229 .3kg 106 .17
最后将物料衡算列成表格：
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中试放大
物料平衡 生产工艺规程
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试 放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热
反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，
以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们 在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条
件。
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
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第三节 生产工艺规程
《药品生产质量管理规范》是使药品生产从原始生产走 向现代工业化生产的管理规范。 制药装备、材料来源和服务环境保护等要通过ISO 9000 国际标准体系的认证。 ISO 9000 体系是国际标准化组织发布的质量与质量保证 国际标准9000系列。 GMP质量体系和ISO 9000体系要有机结合起来。
C2H5 HNO3 NO2 C2H5 H2O
（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300× 1000/300=1000kg （2）每天需投料乙苯：
106 .17 1000 x 1351kg （纯乙苯） 151 .17 0.52 x =1351/0.95=1422kg（工业品）
（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：
所难以完成的。
二、中试放大的重要性
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反 应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而又 明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设 备等外部条件的不同而有可能需要调整。 原封不动放大： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品； 产品质量不合格； 发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天 或更少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。 设备腐蚀严重或催化反应催化剂活化时间比较长，寿 命较短，停工时间较多的，根据具体情况决定设备的年 工作时间。
无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯甲烷，使杂 质结晶析出。
硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅 阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
2、设备材质与形式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，
并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备
材质的选择。 如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以
第五章 中试放大与生产工艺规程
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中试放大
物料平衡 生产工艺规程
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第一节
中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应 条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、 安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及 物质量和消耗等。
中试放大阶段的研究任务完成后，便可依据生产任务 进行基建设计，遴选和确定定型设备，设计和制作非定 型设备。 按照施工图进行生产车间或工厂的厂房建设、设备安 装和辅助设备安装等。
试车合格和短期试生产达到稳定后，即可着手制定生 产工艺规程。 生产工艺规程为生产一定数量成品所需起始原料和包 装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项和生产 过程控制的一个或一套文件。
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第二节
物料平衡
物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理 论用量与实际用量之间的比较。 通过物料平衡计算，得到进入与离开某一过程或设 备的各种物料的数量、组分以及组分的含量，包括产 品的质量、原辅材料消耗量、副产物量、“三废”排 放量，水、电、蒸汽消耗量等。 物料平衡是化工计算中最基本，也是最重要的内容 之一。通过物料平衡，可深入分析生产过程，定量了 解生产过程。
制药过程有效化
制药过程有效化是按照GMP原则，系统地论证药品 生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程 信息汇集和评估的文件。 从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段， 从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并保 持一致性和连续性。 制药过程有效化的意义在于①降低成本；②过程 最优化；③质量保证；④安全生产。
6. 原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：
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中试放大
物料平衡 生产工艺规程
5. 车间总收率
一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学 反应工序组成。 各种工序都有一定的收率，车间总收率与各工序 收率的关系为：
Y1=83.1%
Y2=91.0%
精致
Y7=91.0% Y3=86.0% Y4=76.5%
Y5=计算的步骤
①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给 定条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
OH HO OH OMe
+
COOH
3(CH3)2SO4
NaOH 2
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
25.0 2.0 X 100 % 89.2% 25.0
24.0
Y
188 212 100% 93.1% 25.0 2.0
24.0 100% 83.1% 212 25.0 188
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需
要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大，
以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规 律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验
和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小， 疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验室条件
三、收集有关计算数据
1. 收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副 产品等的名称、浓度、纯度或组成，转化率，阶 段产率，车间总产率等。 2. 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反 应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
XA 反应消耗A组分的量 100% 投入反应A组分的量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。