肺动脉高压的炎症发病机制肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种致残率和病死率均很高的临床综合征，呈进行性加重，以肺血管阻力升高为特征，其产生与血管收缩、血管壁重塑及原位血栓形成3种因素的综合作用有关。

肺血管阻力升高引起右心室负荷增加，可导致右心功能障碍[1]。

已有研究表明导致肺动脉高压发生发展的机制是多方面的，与多种发病因素有关，包括炎症机制、遗传基因机制、离子通道机制、血管活性物质失衡机制、增殖或/和凋亡机制等。

本文就肺动脉高压的炎症发病机制做一综述。

一、炎症的病理学与病理生理学证据炎性介质能导致肺血管收缩的的观点已被广泛接受，但炎症可引起肺血管重塑是一个较新的概念。

已有研究表明在重度特发性PAH患者的肺部丛状病变存在炎性细胞浸润。

在丛状病变血管处聚集有T细胞，B细胞和巨噬细胞，而且只浸润于中层管壁的外面部分和外膜。

丛状损害和扩张性病变部分都表现为外膜的炎性浸润。

PAH 时肺动脉还有纤维细胞亚群的浸润，也证实循环中单核细胞缺乏而减轻慢性缺氧导致的肺血管重构。

V oelker等[2]认为低氧性PAH血管病理血管周围炎症明显，内膜增厚、动脉肌化、内皮细胞功能失调、原位血栓形成、毛细血管和毛细血管前微动脉丧失，血管充血和淤滞，并强调血管内皮生长因子、凋亡及氧化应激在发生机制中的作用。

不少研究发现严重PAH患者循环中炎性因子水平显著升高。

参与炎症过程的细胞因子和生长因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6，血小板源生长因子（PDGF-A）以及巨噬细胞炎性蛋白-1α在特发性PAH患者循环中的表达和合成显著增加[3]。

Balabanian等[4]发现在重度特发性PAH患者血浆中可溶性CD25、可溶性P-选择素、可溶性E-选择素、可溶性细胞黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子（vascular cellular adhesion molecule-1，sVCAM-1）及可溶性IL-6等可溶性炎症标记物均显著高于对照组，支持系统性炎症与特发性PAH发病相关。

研究认为单核细胞趋化因子（MCP）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α循环水平在特发性PAH患者中显著高于健康人群。

MCP-1水平升高在疾病早期尤为明显，提示其可能参与PAH的形成。

研究结果显示[3]，PAH患者外周循环中CD4＋和CD8＋淋巴细胞对趋化因子（CX3CR1）表达增加，对可溶性趋化因子(fractalkine，sFKN）敏感度增加。

PAH 患者肺组织和肺动脉内皮细胞FKN mRNA表达增加。

调节激活正常T细胞表达和分泌的细胞因子（RANTES）是单核细胞和T细胞的重要趋化因子，RANTES 可能通过诱导内皮素转化酶-1和内皮素-1的生成间接参与PAH的形成。

趋化因子配体2(CCL2) 在特发性PAH患者的血浆和肺组织中蛋白水平显著高于对照组，PAH患者肺动脉平滑肌细胞的CCL2表现出强烈的移行和增殖反应。

在PAH 时肺组织及肺动脉内皮细胞血管内皮转化生长因子（VEGF）表达上调，伴随VEGF受体表达水平升高，丛状病变处VEGF-2受体水平尤其增高。

而VEGF亚基（VEGF-B）缺失的纯合子鼠与野生型鼠相比，在低氧时血管重塑程度较轻，提示VEGF-B能增加血管增殖改变。

在大鼠模型中，慢性阻断VEGF-2和缺氧导致内皮细胞凋亡，发生重度PAH。

二、炎性细胞与炎性因子的相互作用有研究通过记数远离和邻近细支气管的动脉壁上的白细胞，发现2种动脉壁上的白细胞数量无明显差别，甚至远离细支气管的动脉壁有更多炎性细胞浸润，说明肺动脉壁浸润的炎性细胞不是来自邻近的外周气道，来源可能为肺循环。

炎性细胞主要浸润血管外膜，肺肌性动脉内外层弹力膜可起到解剖屏障的作用，阻碍炎性细胞通过动脉腔迁移。

肺血管炎性细胞以淋巴细胞浸润为主，特别是T 细胞中CD8T细胞比例相对较高。

肺血管慢性炎症最终可导致肺血管重塑，其严重程度与血管壁厚度呈正相关。

肺内储存有大量中性粒细胞，通常这些中性粒细胞在肺毛细血管及微血管中变形，缓慢移动。

低氧等因素可使中性粒细胞变形性降低，使其滞留在肺血管床内，然后通过细胞间相互作用黏附到毛细血管内皮细胞，变形跨越肺泡毛细血管膜迁移到间质空隙参与炎症反应。

主要的炎症前细胞因子(cytokines)是IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

IL-1和IL-6是多向性细胞因子，具有广泛的炎症、宿主防御及组织损伤相关的体液和细胞免疫效应。

IL-6也是一种急性时相反应中枢介质，主要决定C反应蛋白的产生。

IL-6由内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞产生和分泌，IL-1主要由单核细胞和巨噬细胞产生，也可由平滑肌细胞、内皮细胞及激活的血小板产生。

已知IL-1可增加内皮黏附分子的表达，促进其他炎性细胞附着在激活的内皮上。

TNF-α是另一种多功能细胞因子，具有多向性生物学活性，可刺激其他细胞因子合成，在细胞因子炎症瀑布反应中起重要作用。

IL-18可与TNF-α共同刺激平滑肌细胞产生IL-6并增加巨噬细胞集落刺激因子、PDGF及成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)的表达。

炎症前细胞因子如IL-1、TNF-α及IL-6可诱导人巨噬细胞表达IL-18。

IL-18通过受体在TH1淋巴细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞上表达，诱导多种细胞因子和内皮细胞黏附分子的表达。

已发现的细胞黏附分子按基因家族和分子结构可分为5类：免疫球蛋白超家族、选择素家族、整合素家族、钙黏附蛋白家族和其他黏附分子。

血管壁炎性细胞浸润可能与此有关：（1）活化的内皮细胞上表达的选择素家族如P-选择素、E-选择素，与中性粒细胞上的受体相互作用，使中性粒细胞在血管中滚动；（2）白细胞表面激活的黏附分子Mac-1(CD11b/CD18)与ICAM-1和VCAM-1紧密结合并相互作用；（3）中性粒细胞通过其表面的白细胞功能相关抗原(LFA-1、CD11a/CD18)与内皮细胞表面的ICAM-1相结合，迁移到组织间隙[7-9]。

这些活化的中性粒细胞释放氧自由基、酵素、细胞因子及蛋白酶等对局部组织造成损害。

三、PAH炎症发病可能的信号转导通路内皮细胞的损害是血管炎症的重要表现。

内皮损伤后不仅内皮功能失调而且而且破坏内皮屏障，循环中的介质和炎症因子能直接作用于血管壁。

炎症反应过程中，内皮细胞被激活，导致激发炎症事件的信号通路下调或上调[10-12]。

1.氧化应激与内皮细胞损伤：大量实验结果显示，内皮细胞正常生理活动过程都有氧化反应参与，如低密度脂蛋白的氧化，NO生物活性的降低以及血管炎症反应过程等，均受到氧化反应的影响。

因此，氧化反应在内皮细胞损伤和功能变化过程中发挥关键作用。

导致内皮细胞损伤的氧化性物质主要是氧自由基。

氧自由基产生的途径很多，包括内源性和外源性氧化性物质的增多。

内源性氧化物质由机体代谢过程产生，在炎症反应条件下可导致氧自由基大量产生，清除能力降低，打破机体氧化/抗氧化能力的平衡，使血液中氧自由基含量增加，形成氧应激状态。

同时，在病理条件下，活化的内皮细胞也可以产生大量活性氧（ROS）。

由于内皮细胞长时间直接暴露在高浓度的氧化应激条件下，最终导致损伤和功能障碍。

氧化反应可参与内皮细胞病理变化过程的各个环节，如增加血管内皮细胞的通透性、增加白细胞浸润、影响细胞增殖活性、引起细胞死亡与凋亡并干扰细胞内信号传导等。

炎性细胞(巨噬细胞、中性粒细胞)能分泌ROS在低氧性PAH病理中也起重要作用。

过量的ROS能使抗蛋白酶失活，抑制内源性抗氧化剂，直接活化核因子-κB转录因子，产生IL-8、TNF-α等前炎症因子，并能诱导NOS及环氧合酶(COX2)参与炎症反应。

ROS还能直接或间接产生脂质过氧化物，通过激活一些应激酶，如细胞外的信号调节酶和对氧化-还原反应敏感的调控因子(核因子-κB、AP-1)产生前炎症因子，促进炎症反应。

氧应激状态诱导内皮细胞损伤主要表现为氧自由基的过氧化反应，由于自由基的反应引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性，导致不可逆损伤；脂质过氧化会改变细胞的转运功能和酶的活性，尤其是细胞内游离钙浓度的改变可能是氧应激状态引起内皮细胞损伤的重要因素之一。

细胞氧化反应也可导致酶活性改变，如活化caspase-3诱导内皮细胞凋亡，刺激内皮细胞合成血小板活化因子，引起血小板和中性粒细胞的聚集，促进炎症反应等等。

氧化反应对内皮细胞的损伤机制还需要深入研究。

2．内皮细胞黏附分子和细胞因子与内皮细胞损伤：中性粒细胞与内皮细胞的黏附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段，如炎症等多种病理条件下均可能发生，由细胞表面的黏附分子介导。

在低氧及急慢性炎症等病理条件下，可引起内皮细胞激活并表达黏附分子。

目前已认识到的黏附分子主要包括ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素。

黏附分子在血管内皮及血管病变过程中具有重要作用，其中ICAM-1在白细胞对内皮的紧密黏附中起关键作用[8-9, 13]。

白细胞与内皮细胞的相互作用首先是由选择素介导的可逆性结合，使白细胞沿内皮细胞滚动，同时病灶及激活的内皮细胞释放趋化物，白细胞具有趋化物受体，通过受体的作用沿着趋化物浓度进行梯度迁徙，病理条件下激活的白细胞主要是由整合素Mac-1(CD1l b/CD18)介导这一过程。

内皮细胞产生的ICAM-1是Mac-1的重要配体，二者结合导致中性粒细胞与内皮细胞黏附，成为内皮细胞损伤和功能障碍的基础。

黏附分子在炎症条件下表达增加，加强细胞间黏附作用，是血管性疾病发展中的重要阶段，而中性粒细胞及内皮细胞还可通过释放TNF-α及IL-1等细胞因子引起炎症反应。

炎性细胞因子又可通过增加内皮细胞及中性粒细胞表面黏附分子的表达，促进二者黏附，加重内皮细胞损伤。

黏附的中性粒细胞可通过释放弹性蛋白酶损伤内皮细胞，同时中性粒细胞的活化和穿入会引起组织炎性损伤，导致血管重塑。

炎症因子TNF-α和IL-1可通过增加黏附分子表达促进中性粒细胞与内皮细胞黏附，导致内皮细胞损伤[14]。

3.炎性细胞因子与肺血管重塑：研究结果表明内皮细胞平滑肌细胞及成纤维细胞增生在PAH特有的血管重塑过程中起重要作用，血管细胞增生由多种生长因子调节，PAH中存在VEGF、PDGF和转化生长因子（TGF）-β等信号通路的改变[15－18]，可能为PAH的药物治疗提供新靶点[19-21]。

VEGF是内皮细胞的专一促分裂原，也是多种细胞和组织分泌的有效血管生成肽和血管发生的重要调控因子。

VEGF及其受体Flt-1和Flk-1在丛状损害中的表达是PAH独特的血管结构，在严重特发性和第二大类型PAH患者的丛状损伤部位表达强烈[22]。