• 微生物药物的定义应该是：由微生物在其生命活动过程中产 生的具有生理活性(或称药理活性)的次级代谢产物及其衍生 物。
• 这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 和抗肿瘤作用的传统的抗生素以及特异性酶抑制剂、免疫调 节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂等。
二、微生物药物的发展过程
1.抗生素时代的开创 2.抗生素发展的黄金时代 3.其他生理活性物质的发现 4.半合成抗生素的发展 5.微生物其他生理活性物质的开发
—β-内酰胺类抗生素 —氨基糖苷类抗生素 —四环素类抗生素 —大环内酯类抗生素 —紫霉素类抗生素（链霉菌属、链轮丝菌属） —糖肽类抗生素（如：东方拟无枝酸菌的万古霉素） —其他细菌抗生素（利福霉素、氯霉素、新生霉素、磷霉素、环丝氨
酸等
—多烯类抗生素（主要产生菌为链霉菌） —蒽环类抗生素（主要产生菌为链霉菌如阿霉素、阿克拉霉素） —糖肽类抗生素（主要产生菌为链轮丝菌，如博来霉素） —色霉素类抗生素（主要产生菌为链霉菌，如色霉素A、光神霉素） —烯二炔类抗生素（主要产生菌为链霉菌，如制癌酶素 —丝裂烷类抗生素（主要产生菌为链霉菌，如丝裂霉素） —其他如：放线菌素D、链黑霉素。
– 因此可以利用青霉素合成的这种性质定向合成我们需要 的青霉素。
• 例2 ：博莱霉素(BLMs)是由日本微生物化学研究所的梅泽 滨夫首先从一株轮枝链霉菌中分离出来的糖肽类抗生素。
• 培罗霉素(PEP)则是在BLM基础上发展起来的第二代BLM 产品，与BLM相比，它在肿瘤细胞中的浓度提高4倍，而 毒性仅为BLM的1/3。
1.扩大微生物的来源
• （1）稀有放线菌（rare actinomycetes）
即所谓稀有放线菌即是除链霉菌外其他属的放线菌。
• 根据Lechevaliev研究，从土壤中分离的放线菌有95%以上是链 霉菌，其次是洛卡氏菌(2%)和小单孢菌(1.4%)，其他属的放线菌 含量都不足1%。
• 稀有放线菌的筛选方法
– A.干热处理法 – 将采集的土样在室温下风干，研磨过筛，在微波炉中100-
120℃处理1小时，分离培养（培养时间一般较长）。 – B.化学药品处理法
– 稀有放线菌的理化性质一般不同于链霉菌，所以在分离培养 基中添加不同的化学药品，有助于某些属的稀有放线菌形成 优势菌落。
– C.从植物中分离放线菌 – 连续稀释法 —直接分离法 —表面灭菌法
工程菌。 – 扩大微生物来源，寻找新的生理活性物质。 – 应用定向生物合成和突变生物合成的原理来寻找新的次
级代谢产物。 – 对已加化合物进行化学改造来寻找效果更好的生理活性
物质。
第二节、微生物药物的来源与筛选
一、微生物药物产生菌 • 1.放线菌：应用于临床的微生物药物中，大部分来源于放线菌；
在放线菌来源的微生物药物中主要是抗生素、其次是抗肿瘤药 物。
（1）酶抑制剂 （2）免疫调节剂 （3）受体拮抗剂
三、寻找微生物药物基本途径和方法
• 1.微生物药物的筛选所涉及的理论知识 • 2.寻找新的微生物药物的方法
– 扩大微生物来源 – 微生物遗传性状的改变 – 已知微生物药物结构的改造 – 新技术和新方法的使用
• 3.当前寻找新微生物药物的热点
– 建立新的筛选模型，寻找非抗生素类生理活性物质。 – 利用基因工程技术构建能产生新的次级代谢产物的基因
• 青霉素（青霉菌） • 头孢霉素（头孢霉） • 灰黄霉素（青霉菌）
– 其他药物产生菌
• 环孢霉素（环11肽，具有抗真菌活性，产生菌为白僵菌、镰刀霉 等）
• 洛伐他汀（产生菌为曲霉，抑制固醇合成，是一种酶抑制剂）
二、寻找新微生物药物的途径
• 1.扩大微生物的来源 • 2.利用微生物药物的合成原理 • 3.利用基因工程技术开发新的微生物药物 • 4.利用已知微生物药物的化学修饰 • 5.利用沉默基因的激活产生新的微生物药物 • 6.微生物来源的免疫调节剂的筛选 • 7.微生物来源的酶抑制剂的筛选 • 8.微生物来源的受体拮抗剂的筛选 • 9.微生物来源的其它生理活性物质
第一章 微生物来源的药物开发
本章主要内容 • 一、微生物药物的基本概念 • 二、微生物药物的来源与筛选 • 三、微生物药物的生物合成 • 四、微生物药物的发酵生产 • 五、新微生物药物的研究进展
第一节 微生物药物的基本概念
微生物药物的定义 微生物药物的发展过程 寻找微生物药物的基本方法
一、微生物药物的定义
• 由于参与培罗霉素生物合成的酶对其末端胺基的底物专一 性较差，因此我们可以在博莱霉素产生菌的发酵过程中添 加苯乙丙双胺前体可以定向生物合成PEP。
• 例3. 金霉素和四环素
– 其基本原理是由于参与这些反应的生物合成酶的底物专一 性较差，而能使外源添加的某些前体物质竞争性地掺入到 抗生素分子中去。
• 例1：青霉素的生产：
– 青霉素合成的能力取决于侧链合成，它是青霉素合成的 限速步骤。
– 在发酵培养基中加入玉米浆可使青霉素的产量提高了5 倍，原因是玉米浆中有苯乙酰胺。
– 加入不同的侧链前体能合成一系列结构的青霉素。如加 苯乙酰胺合成青霉素G，加入苯氧乙酸来生产青霉素V。
• 2.细菌：能产有临床应用价值的 抗生素的细菌不多， 其中除了一株环状芽孢杆菌产氨基糖苷类丁苷菌素 （butirosin）外，其他的菌株产生的抗生素都是多 肽。
– 杆菌肽（枯草芽孢杆菌、地衣型芽孢杆菌等）
– 黏菌素、多黏菌素（多黏芽孢杆菌）
– 硝吡咯菌素（吡咯假单孢菌）
• 3.真菌
– 抗菌药物产生菌：
• （2）从海洋微生物中寻找生理活性物质
– 新的环境下微生物极可能产生新的微生物药物
– 变换新的培养方法提高新药的发现机率。
– 更灵敏的检测手段有利于发现新的药物
– 新的微生物样品采集方法的使用
– 在不减压的条件下分离培养微生物发现新的药物
2. 利用微生物药物的合成原理
• （1）定向生物合成
– 在发酵过程中通过添加某种特定的前体物质(如苯乙酸或苯 乙酰胺及苯氧乙酸等)使微生物的生物合成朝着将这些前体 物质掺入到抗生素等生物活性分子的某一特定部位而产生 过量的含有这种前体的微生物药物的方法，即称为定向生 物合成。