・细菌耐药与检测・ 李兰娟　中国工程院院士、教授、主任医师、博士生导师。

现为传染病诊治国家重点实验室主任，感染性疾病诊治协同创新中心主任，兼任教育部科技委生物与医学学部主任，中华预防医学会副会长，“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“十一五”、“十二五”计划技术副总师，国家卫计委合理用药专家委员会副主任委员、抗菌药物专业组组长，中国医师协会感染科医师分会主任委员，中华预防医学会微生态学分会主任委员等。

承担国家“８６３”、“９７３”、“十五”攻关、国家自然科学基金重点项目等课题２０余项，主编我国首部枟人工肝脏枠和枟感染微生态学枠等专著３３部。

获国家科技进步一等奖２项，国家科技进步奖（创新团队）１项，国家科技进步二等奖２项，浙江省科技进步一等奖６项，中华医学科技奖一等奖１项等。

２０１４年荣获“全国杰出专业技术人才”称号、何梁何利基金科学与技术进步奖和中央电视台２０１４年度科技创新人物。

细菌耐药与人体微生态郑焙文　李兰娟３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室感染性疾病诊治协同创新中心通信作者：李兰娟，Ｅｍａｉｌ：ｌｊｌｉ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－２３９７．２０１６．０２．００６ 【摘要】　细菌耐药是全球严重的公共卫生问题，我国是抗菌药物不合理应用和细菌耐药情况较为严重的国家之一，“后抗生素”时代可能很快会成为现实。

近年来随着微生态学研究的快速发展，人体微生态与细菌耐药之间的关联研究受到极大的关注，以微生态学的视角推动多学科交叉研究，创新细菌耐药研究的新技术，揭示病原菌的群体耐药作用机制和进化规律成为可能。

此文就细菌耐药及微生态学相关学科进展进行介绍，并从微生态学的角度对细菌耐药领域下一步的研究方向和研究思路进行展望。

【关键词】　微生态；　抗药性，细菌；　感染；　抗菌药Ｂａｃｔｅｒｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｈｕｍａｎｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ　ＺｈｅｎｇＢｅｉｗｅｎ，ＬｉＬａｎｊｕａｎＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅ，ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００３，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉＬａｎｊｕａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｌｊｌｉ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｓａｓｅｒｉｏｕｓｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｐｒｏｂｌｅｍ，ａｎｄＣｈｉｎａｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｓｅｒｉｏｕｓｐｒｏｂｌｅｍｏｆｉｒｒａｔｉｏｎａｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｕｓｅａｎｄｂａｃｔｅｒｉａｌｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｔｈｅｗｏｒｌｄｉｓｈｅａｄｅｄｆｏｒａｐｏｓｔ－ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｅｒａ．Ｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ，ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｈａｓｂｅｅｎｌｉｎｋｅｄｗｉｔｈａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｆｒｏｍｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｏｉｎｔｏｆｖｉｅｗ，ｉｔｉｓｐｏｓｓｉｂｌｅｆｏｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｉｅｌｄｓｔｏｉｎｎｏｖａｔｅｎｅｗｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓｆｏｒｂａｃｔｅｒｉａｌｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｂａｃｔｅｒｉａａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｉｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｇｅｎｔｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｂａｃｔｅｒｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓｔｈｅｆｕｔｕｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｎｅｅｄｓｔｈａｔｓｈｏｕｌｄｂｅｐｒｉｏｒｉｔｉｚｅｄｔｏｔａｃｋｌｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ；　Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｂａｃｔｅｒｉａｌ；　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；　Ａｎｔｉ－ｂａｃｔｅｒｉａｌａｇｅｎｔｓ引用格式：郑焙文，李兰娟．细菌耐药与人体微生态［Ｊ］．中华临床感染病杂志，２０１６，９（２）：１２９－１３２． 抗菌药物是２０世纪在医学领域最伟大的发现，它急剧降低了上世纪人类头号杀手“传染病”造成的死亡率，成功挽救了无数的生命。

然而，近年来抗菌药物的不合理使用导致大量耐药菌的产生，使临床再次面临无药可用的局面。

２０１１年ＷＨＯ将世界卫生日的主题定为“抗击耐药：今天不采取行动，明天就无药可用”，呼吁全球采取行动，遏制细菌耐药，并发出警告称一个“后抗菌药物”时代可能很快会成为现实［１］。

我国是细菌耐药形势较为严峻的国家之一。

全国细菌耐药监测网（Ｍｏｈｎａｒｉｎ）的数据显示，产超广谱β－内酰胺酶大肠埃希菌的检出率超过６０％，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌的检出率超过３０％，多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率超过５０％，氟喹诺酮类耐药大肠埃希菌的检出率超过７０％［２－３］。

由此可见，我国细菌耐药防控和基础研究任重而道远。

针对细菌耐药领域亟待解决的问题，目前大部分基础和临床研究仍停留在某类菌株、某种耐药现象的个体适应机制层次，缺乏以宏观微生态学的角度深入揭示病原菌的群体耐药作用机制和进化规律。

近年来，随着感染微生态学的发展，以微生态学的视点来推动多学科交叉研究、关注细菌耐药研究的原创性新技术新方法、提升解决重大科学问题的合力成为可能。

本文介绍了细菌耐药及微生态学相关学科的进展，并从微生态学的角度对细菌耐药领域下一步的研究方向和研究思路进行总结和展望。

１　日趋严重的细菌耐药危机２０１３年９月，美国疾病控制与预防中心（美国ＣＤＣ）发布了研究报告枟美国抗菌药物耐药威胁，２０１３枠［４］，详细阐述了美国目前所面临的耐药菌威胁。

报告指出：每年有约２００万美国人被耐药性病原细菌和真菌感染，直接死亡人数达２．３万人；每年有约２００亿美元的额外医疗投入被用于针对耐药菌引起的疾病和死亡；这类疾病每年会造成３５０亿美元的损失。

报告还指出，由于近年来几乎没有新型抗菌药物上市，抗菌药物即将“弹尽粮绝”。

这份报告标志着美国ＣＤＣ首次将细菌耐药作为迫在眉睫的公共危机来对待。

２０１４年４月，ＷＨＯ发布了全球细菌耐药监测报告，首次对全球各国／地区细菌耐药情况进行了全景展示，提供了迄今关于抗菌药物耐药最全面的数据［５］。

报告指出，目前全球各地各种“超级耐药菌”呈日益上升态势。

ＷＨＯ呼吁应重视研制新的诊断试剂、抗菌药物及其他工具，使卫生健康领域的从业者能有效应对正在出现的耐药性。

然而，细菌耐药不仅仅是临床医疗问题，它早已扩展到畜禽、水产业及环境领域中。

我国是全世界最大的农用和兽用抗菌药物生产国和使用国，２０１３年我国抗菌药物使用总量约为１６．２万吨，其中人用抗菌药物占４８％，其余均为兽用抗菌药物。

畜牧业大量使用抗菌药物导致了畜牧业耐药菌急速攀升。

２０１５年我国首次发现质粒介导的多黏菌素耐药基因ｍｃｒ－１，并且养殖动物及产品中检出的比例很高［６］，许多相关专家学者因此建议限制使用多黏菌素，并禁止将任何用于人类的抗菌药物用于动物。

此外，我国河流抗菌药物污染严重，这在一定程度上加剧了耐药传播的风险，而医疗废水以及动物饲料和水产养殖废水排放等是环境中抗菌药物污染的主要来源［７］。

复旦大学最新研究发现，江浙沪儿童体内普遍存在兽用抗菌药物，且兽用抗菌药物暴露与儿童肥胖发生风险之间呈正相关，而兽用抗菌药物的环境来源，主要通过污染水及食物进入人体［８］。

因此，控制耐药不仅仅需要医疗行业从业者的努力，更需要各国政府、各行业的人员协同攻关。

我国国家自然科学基金委员会与瑞典研究理事会２０１４年在抗菌药物及耐药性领域联合资助了４个国际合作研究项目。

英国政府在２０１５年启动了奖金达１０００万英镑的经度奖，剑指细菌耐药问题，旨在解决危及子孙后代的抗菌药物耐药性问题。

美国政府亦在２０１５年向抗菌药物耐药宣战，并成立了实施这一战略的特别小组，还设立了２０００万美金的奖励，鼓励人们开发针对抗菌药物耐药性的快速诊断测试。

２０１４年１２月，ＷＨＯ为应对细菌耐药问题发布了枟控制细菌耐药全球行动计划（草案）枠［９］，并在２０１５年世界卫生大会中邀请全球各国代表进行了联合签署。

２　人体微生态与感染及细菌耐药之间的关系人体微生态对人体的营养、生长发育、生物拮抗、免疫等起到重要作用，而人与微生物这种平衡关系是在长期的进化过程中相互适应而形成的，它们之间相互依赖、相互制约［１０］。

抗菌药物（尤其是广谱抗菌药物）在杀死致病菌的同时，也会杀死有益菌，导致微生态失衡。

微生态失衡导致的感染在临床非常普遍。

感染、慢性疾病和抗菌药物使用、放化疗、器官移植、介入治疗等多种先进医疗手段都会导致肠道微生态失衡。

诱发肠道细菌易位，严重者发生肠源性感染。

随着抗菌药物的广泛使用，抗菌药物引起的菌群失调、二重感染和宿主对感染的抵抗力下降等现象逐渐增多［１１］。

微生态失衡所带来的一系列感染问题，使人们对微生态与感染之间的关系提出了更高的理论认知需求。

２００１年感染微生态学理论首次被提出。

感染微生态学从健康出发，注重维护机体整体功能，注重菌群平衡，强调要从感染发生、发展的多个环节寻找预防、治疗感染的方法，提出“杀菌和促菌”相结合，倡导合理应用抗菌药物，注重维护人体微生态平衡，保护器官功能。

感染微生态学理论的提出为感染的预防和控制提供了新的科学依据，更新了抗感染的策略，推动了医学微生态学学科的发展。

鉴于人体微生态与感染之间密切相关，近年来，有研究学者对肠道微生态与耐药基因之前的相关性展开了研究。

２０１３年，中国科学院微生物研究所朱宝利研究员课题组对来自丹麦、西班牙和中国的１６２个健康人肠道微生物元基因组中的耐药基因展开深入研究，首次建立了一个含有４００万个人体肠道微生物基因的数据集，发现中国人肠道耐药基因丰度最高，而且中国人肠道耐药基因不同于欧洲人，这种差异一方面归结于肠道菌群的差异，另一方面很可能源于抗菌药物使用的偏好性不同［１２］。

瑞典的研究人员也利用高通量测序技术对从印度和中非回来的瑞典交流学生进行了肠道耐药基因研究，结果发现这些学生的肠道中显著增加了大量的耐药基因，尤其是磺胺类和β－内酰胺类药物的耐药基因，折射出抗菌药物使用与肠道耐药基因之间的关联［１３］。