目录8-1概述:8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量8-3 制备工艺路线筛选及文献依据8-4 详细的化学反应式及反应条件8-5 制备工艺流程图8-6 详细的制备工艺8-7 三批实验数据8-8 原料药中可能夹杂的杂质8-9 “三废”的处理方案8-10 化学原料来源与规格一览表8-11 参考文献8-1 概述瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市, 为抗糖尿病药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病; 2000年在中国上市,商品名为诺和龙。

8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量 中文名：瑞格列奈 英文名：Repaglinide 中文化学名：S （＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸 英文化学名：(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethy l]benzoic acid 化学结构式：N H NCH 3H 3COOHOCH 3O分子式：C 27H 36N 2O 4 分子量：452.598-3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-3-1路线A [1] [2]以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经DCC 缩合, 水解得瑞格列奈。

H 3CCH 3NH 2HOOCOCH 3OCH 3H 3CCH 3N H OCH 3OCH 3ONN 2 HCl H 2OH 3CCH 3N H OH OCH 3ONOOO工艺分析: 本条路线使用DCC 所产生的DCU 很难除去;并且所得产品须柱层析纯化, 不适合产业化生产需要。

8-3-2 路线B [1] [2]以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 柱纯化, 氢化,水解得瑞格列奈。

H 3CCH 3NHHOOCOCH 3O CH 3H 3CCH 3N H O CH 3OCH 3Ocolumn chromatographyNN2H 3CCH 3N H O CH 3OCH 3ONOOOH 3CCH 3N H OH OCH 3ONO工艺分析:(1) 本条路线步骤较多,且起始原料: 3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺需自行制备(2) 缩合反应在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中进行。

该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力。

(3) 中间体需使用柱层析方法进行精制，不适合产业化生产需要。

8-3-3 路线C [1] [2]以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经N,N ,-羰基二咪唑缩合, 水解得瑞格列奈。

H 3CCH 3NH 2HOOCO3OCH 3H 3CCH 3N H OCH 3O CH 3O,-Carbonyl-diimidazoleNN 2 HCl H 2OH 3CCH 3N H OH OCH 3ONOOO工艺分析: 该方法所得产物较难纯化，需柱层析方法精制，且所用试剂、溶剂均较昂贵，不适合产业化生产需要。

8-3-4 路线D [1] [2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 水解得瑞格列奈。

H 3CCH3NH 2HOOCO3OCH 3H 3CCH 3N H O CH 3OCH 3ONNOOH 3CCH 3N H OH OCH 3ONO工艺分析: 本条路线在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中缩合。

该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力; 且需使用柱层析方法进行纯化，不适合产业化生产需要。

8-3-5 路线E [1] [2]2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五氯化磷作用形成酰氯,与(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺缩合形成酰胺键; 然后水解得瑞格列奈。

H 3OO3CH 3CCOClH 3CCH 3NH 2NH 3CCH 3N H O CH 3OCH 3ONOOH 3CCH 3N H OH OCH 3ONO工艺分析: 该方法所用原料简单易得，反应较易操作，后处理不需柱层析，但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力。

工艺路线确定及改进:综上，路线E 较其它工艺而言, 是一条较适宜的合成方法, 但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力; 针对此情况, 我们经实验摸索，发现以特戊酰氯做为羧酸活化剂，可以较好地合成酰胺中间体，原料价廉易得，操作简单，适于产业化需求。

因此, 我们以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸及(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺为起始原料，在特戊酰氯存在下对接成酰胺，再经水解、精制后，得到瑞格列奈。

确定的合成路线如下：OOH 3CH 3CCOOHH 3CCH 3NH 2NH 3CCH 3N H O CH 3OCH 3ONOOH 3CCH 3N H OH OCH 3ONO工艺分析：该方法原料易得、操作简单; 经放大工艺考察，证明工艺稳定、质量稳定。

因此适合经济、低污染地制备瑞格列奈。

8-4 详细的化学反应式及反应条件8-4-1. 制备S （＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)OO H 3CH 3CCOOHH 3CCH 3NH 2NH 3CCH 3N H O CH 3OCH 3ONOOTRN-0TRN-1TRN-28-4-2制备S （＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸 (瑞格列奈, TRN)H 3CCH 3N H OHO CH 3ON OTRN-2TRN8-5制备工艺流程图8-6 详细的制备工艺8-6-1 制备S （＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基 丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2) 反应方程式:OO H 3CH 3CCOOHH 3CCH 3NH 2NH 3CCH 3N H O CH 3OCH 3ONOOTRN-0TRN-1TRN-2(1) 投料配比：(2) 操作氮气保护下,向2L 三口瓶中，依次加入330ml 甲苯、93.3g TRN-1及40g三乙胺,冰盐浴冷却降温至-5～0℃,滴加47g 特戊酰氯的170ml 甲苯溶液，滴毕, 控温T= -5 ～5℃,反应2小时。

之后,在此温度范围,滴加80g TRN-0的330ml 甲苯溶液，滴毕,撤掉冰浴,自然升温至室温,搅拌反应。

原料反应完毕，向反应液中加入960ml 冰水,搅拌20分钟。

分离水相,有机相用320 ml 饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,再用320ml 纯水洗涤一次,分液, 有机相用30g 无水硫酸钠干燥。

滤除干燥剂,滤液减压蒸干溶剂，将124g 残余物于190ml 甲苯—1150ml 正己烷混合液中重结晶,在60℃减压干燥,得类白色固体82.6g,收率: 52.9 %。

反应监控: TLC检测, 乙酸乙酯：石油醚=3：10， UV显色(3) 中间体物化性状外观：类白色至白色固体粉末8-6-2 制备S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸(瑞格列奈粗品)反应方程式:H3CCH3NHOHO CH3 ONO瑞格列奈TRN-2(1) 投料比(2) 操作室温下，在1L三口瓶中，加入380ml95%乙醇、42g TRN-2,搅拌,加入90ml 1N氢氧化钠水溶液,加热升温,于60～ 65℃搅拌反应2小时。

反应毕，旋蒸除去乙醇; 残余物加入280ml纯水,降至0～ 10℃;用1N盐酸调pH=5，有大量固体析出,过滤,干燥得类白色固体27.4g。

滤液用乙酸乙酯提取（550ml×2），有机相用30g无水硫酸钠干燥。

滤除干燥剂，滤液旋蒸蒸干溶剂,得黄色油状物9.5g。

将9.5g黄色油状物与27.4g类白色固体合并,在80ml甲苯- 160ml正己烷混合液中重结晶,产品于60℃减压干燥,得类白色固体35g,收率：89%。

反应监控: TLC检测, 乙酸乙酯：石油醚=3：10， UV显色(3) 中间体物化性状外观：类白色至白色固体8-6-3 瑞格列奈的（TRN）精制(2) 操作：在5 L三口瓶中，依次加入35g瑞格列奈粗品、1400ml丙酮、1200ml纯水，搅拌加热; 体系均一后加入3.5g活性炭, 加热至回流, 保温1小时。

热滤，滤液自然冷却至室温，室温放置，缓慢析出晶体。

抽滤，滤饼于60℃真空烘箱内干燥至恒重，得白色结晶性粉末33g ，收率：94.2％8-7 三批实验数据8-7-1 S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)8-7-2 S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸(瑞格列奈粗品)8-7-3瑞格列奈精制品结论: 本工艺重现性强, 工艺过程稳定。

8-8 原料药中可能夹杂的杂质8-8-1 (S)-3-甲基-1-（2- 哌啶基苯基）丁胺H 3CCH 3NH 2N8-8-2 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸OOH 3CH 3CCOOHO8-8-3 S （＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基 丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)H 3CCH 3N H OCH 3O CH 3ONO8-8-4 瑞格列奈光学异构体（R 型异构体）38-9 “三废”的处理方案8-9-1 有机溶剂：甲苯, 正己烷,三乙胺,乙醇, 乙酸乙酯,丙酮; 回收套用8-9-2 酸碱性废水：中和后排入污水池统一处理8-9-3 干燥剂：硫酸钠, 集中存放，送废渣处理站处理。

8-9-4 残渣：焚烧后统一处理或深埋8-10化学原料来源与规格一览表8-11参考文献：[1] J. Med. Chem. 1998，41，5219--5246.[2] Drugs of the Future 1996, 21(7): 694-699。