无菌性脑膜炎
肢体麻木
抵消并用的降压药作用
与华法令并用增加出血危险
美国默克公司宣布主动自全球市场撤回 万络®
因为万络 ® ( 罗非昔布 ) 的病人中发生确定 的心血管事件（如心脏病发作和中风）的 相对危险性增加
非选择性NSAIDs安全性
COX同工酶传统概念得到更新，但并非 全盘否定
修正后的COX概念
1、COX与炎症（基础研究）
在类风湿关节炎患者的滑膜组织可同时测出COX-1和 COX-2 敲除COX-2基因的老鼠经炎症刺激同样可出现炎症反 应 炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化而来 (Gretzer等，1998年) 以上研究资料说明:
COX-1参与炎症过程并有加重炎症的作用
52.0
37.0
双氯酚酸(461)
非诺洛芬(41) >1 NSAID(170) 其它(109)
溃 疡 糜 烂
50.0
48.6
0
10
20
Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991
4 5 3 0 0 0 含病变病人的百分比
6 0
7 0
氟比洛芬酯不良反应现状→低且轻微
COX抑制剂初步临床证据
特异性COX-2抑制剂的疗效并不优于非选择性COX抑制剂 NSAIDs 特异性COX-2抑制剂并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃 肠道症状
特异性COX-2抑制剂总的副作用发生率与非选择性COX抑制 剂无明显差别，甚至更高
特异性COX-2抑制剂严重心脑血管副作用发生率高于非选择 性COX抑制剂 特异性COX-2抑制剂有严重至栓倾向，栓塞危险者使用时， 应给预防性阿司匹林
以上研究资料证明： COX-2对正常肾功能维护发挥重要作用
4、COX与心血管（基础研究）
在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的 心肌细胞中均发现COX-2表达增加
敲除COX-2基因小鼠出现心肌纤维化
PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂
COX-1是表达在血小板的唯一同工酶
环氧酶 的生物学作用
COX-2
病理性酶
COX-1
生理性酶
表达
胃肠 肾脏 血小板
表达
巨噬细胞 成纤维细胞 表皮细胞 内皮细胞 等
Байду номын сангаас
功能 正常生理功能维持
维持胃肠粘膜完整性 调节肾血流 调节血小板功能
功能
炎症
NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用
结构酶 生理作用
NSAIDs的抑制 作用
诱导酶，致 炎作用
选择性NSAIDs存在风险，但并不能证明 非选择性NSAIDs的安全 非选择性NSAIDs的副作用应予关注
NSAID所致的胃肠溃疡的发病率
阿司匹林(57) 酮洛芬(59) 61.4 % 61.0
依托度酸(25)
氟比洛芬(35) 吡罗昔康(226) 吲哚美辛(180) 不洛芬(173) 舒林酸(43) 萘普生(247) 30.2 35.2 29.3 % 29.2 45.7 31.4 % 32.2
长期 使用选择 性和非 选 择性NSAID的比较： 严重不良反应
非选择性NSAIDs 并发性溃疡
选择性NSAIDs 并发性溃疡
CLASS VIGOR 总计
20:24 16:37 36:61
0.2 2 0.5 相对危险性和95% 5臵信区间 1
赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠并发性溃疡发生率没有区别 综合起来看，选择性NSAID与传统NSAID之间的并发性溃疡差别不显著
生理性PGs合 成减少
致炎性PGs合 成减少
不良反应
NSAIDs
解热镇痛、抗 炎等作用
理论预期
根据同工酶传统概念，COX-2特异性抑制剂 应该：
具有抗炎镇痛疗效 没有NSAIDs诱发的副作
用
NSAIDs对COX1和COX2作用的比较
药 物
吡罗昔康 阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 双氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 赛来昔布 罗非昔布 氯美昔布
吡咯乙酸类：代表药物托美丁 吡唑酮类：代表药物保泰松 昔康类：代表药物氯洛惜康 昔布类：代表药物包括塞来昔布、罗非昔布等
丙酸类：代表药物氟比洛芬酯
氟比洛芬酯→环氧合酶抑制剂
非甾体抗炎药通过影响花生四烯酸(AA)代谢起作用 根据其不同作用途径分类：
环氧酶抑制剂（COX) 脂氧酶抑制剂（LOX) 环氧酶和脂氧酶混合抑制剂
COXⅠ
0.0015 1.6 0.028 4.8 0.082 0.214 1.57 9.5 7.0 >10 15 0.018 > 30
COX Ⅱ
0.906 277.0 1.680 72.8 0.102 0.171 1.10 5.0 1.0 0.07 0.04 0.0015 0.007
COXⅠ/COXⅡ
non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs
具有共同作用：解热、镇痛、抗炎
氟比洛芬酯→丙酸类
按照化学结构分 (大多数NSAIDs是弱酸)
水杨酸类：代表药物阿司匹林
化学结构分类与其疗效和不良反应 苯乙酸类：代表药物双氯芬酸 吲哚乙酸类：代表药物吲哚美辛 并无关系
38例中、重度癌性疼痛患者,经治疗止痛有效率为71.05%,
未见腹痛、消化道出血等不良反应
欧阳学农等.中国疼痛医学杂志, 2005, 11(5): 281
原因
氟比洛芬 ↓ 氟比洛芬酯 氟比洛芬酯
一“酯”之差
氟比洛芬酯微球载体的药理特点
靶向性，使包裹药物释放并聚集在炎症部位周围，从而使 药效增强 控制包裹药物的释放速度，使其缓慢释放从而使药效持续 时间延长
2、COX与胃肠（基础研究）
鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂 将导致延迟溃疡愈合 在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性COX-2抑制剂，都可增加 黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年) 在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年) 在胃的所谓“适应性环化防御”应答中, COX-2起关键作用(Gretzer， 1998年)
COX-1为结构酶，参与维持生理过程，并且也是诱导酶，
参与炎症反应
COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是结构酶，有重要生
理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损 伤的修复，调节水钠平衡、心脏和肾脏功能稳定等。
所以，COX2抑制剂亦可能有明显副作用！！！
临床证据
长期 使用选择 性和非 选 择性NSAID的比较： 严重不良反应
非选择性NSAIDs 严重副反应
选择性NSAIDs 严重副反应
CLASS 230:270
VIGOR 315:378
总计 545:648
0.5 0.7 1 1.5 2
相对危险性和95%臵信区间
严重不良反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件： 选择性NSAID显著高于非选择性NSAID
临床证据
日本报道的1089例患者中，仅32例(2.94％)出现了不良反 应，主要是胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)和神经精神症 状(嗜睡、发热、畏寒) 99例使用氟比洛芬酯的患者中出现的可能与用药有关的不 良反应仅2例(2% )，分别为恶心和心悸
徐国柱等.中国新药杂志, 2004, 13(9): 846
临床证据
长期 使用选择 性和非 选 择性NSAID的比较： 严重不良反应
非选择性NSAIDs 总体死亡率
选择性NSAIDs 总体死亡率
CLASS
17:19
VIGOR
总计
15:22
32:41
2 0.2 0.5 3 95%臵信区间 相对危险性和 1
长期(8-9个月)选择性NSAID治疗没有降低死亡率，反而比传统NSAID高 综合起来看，选择性NSAIDs总死亡率高于非选择性NSAIDs，心血管相关的死亡 是主要原因
以上研究资料证明： COX-2也是正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥 重要作用
3、COX与肾脏（基础研究）
在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育 敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2基因的新生 鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾 病变 给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的 尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降
COX同工酶新概念
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2
调节血小板 保护胃肠粘膜 维持肾血流
COX-1
巨噬细胞分化
致炎 致痛
花生四烯酸
炎症 疼痛 发热
白三稀
异常调节的增殖
COX-2
炎性前列腺素
羟基二十碳四烯酸
1、骨小梁形成
2、胃粘膜损伤愈合
3、肾功能的修复 4、保护心肌细胞及内皮细胞
最初的COX概念
特异性 COX-2 抑制剂对 COX-1 无影响，故不抑制血小板功能，但可
阻断全身性 PGI2 的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡， 进而产生促血栓形成的作用
以上研究资料证明： COX-2对正常心血管功能维护发挥重要作用
研究结论
由此可见，二种同工酶具有比原先想像的 更广泛的生理和病理生理作用
PGs，使支气管平滑 肌收缩、发炎、疼痛
氟比洛芬酯→非选择性COX抑制剂
COX-1倾向性抑制剂 如阿司匹林
COX 同工酶抑制的选择性与其疗效 COX-2 选择性抑制剂 如氯诺昔康 和不良反应直接相关