氟比洛芬酯的应用现状
汕头大学医学院第一附属医院麻醉科
程明华
认识氟比洛芬酯
氟比洛芬酯→非甾体类抗炎药
steroidal anti-inflammatory drugs，SAIDs
类固醇激素是甾体类抗炎药：能有效控制感染性炎症和非感染性炎 症 ,长期使用SAIDs易引起肾上腺皮质的功能衰退等并发症
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氟比洛芬酯不良反应现状→低且轻微
日本报道的1089例患者中，仅32例(2.94％)出现了不良反 应，主要是胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)和神经精神症 状(嗜睡、发热、畏寒)
99例使用氟比洛芬酯的患者中出现的可能与用药有关的不 良反应仅2例(2% )，分别为恶心和心悸
徐国柱等.中国新药杂志, 2004, 13(9): 846
氟比洛芬酯 静注 脂微球
靶向浓集于 手术切口及炎症部位
靶向部位药物浓度是非靶 向部位的50-100倍
氟比洛芬酯从脂微球中释放
水解
氟比洛芬
镇痛、抗炎
COX-1/COX-2
中国新药杂志.2004, 13(9);846-8 Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 20; 203-7
38例中、重度癌性疼痛患者,经治疗止痛有效率为71.05%, 未见腹痛、消化道出血等不良反应
欧阳学农等.中国疼痛医学杂志, 2005, 11(5): 281
原因
氟比洛芬 ↓
氟比洛芬酯 氟比洛芬酯
一“酯”之差
氟比洛芬酯微球载体的药理特点
靶向性，使包裹药物释放并聚集在炎症部位周围，从而使 药效增强
两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小
COX同工酶新概念
过去认为 COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关 COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，
促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身 疼痛﹑肿胀﹑发热以及运动障碍
目前认为 COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。 COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理
敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2基因的新生 鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾 病变
给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的 尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降
以上研究资料证明：
COX-2对正常肾功能维护发挥重要作用
4、COX与心血管（基础研究）
官衰竭 与华法令并用增加出血危险
罗非昔布不良反应
溃疡发生率 1.8%～5.5% 高血压水肿同对照剂 心梗发生率高于萘普生 无菌性脑膜炎 肢体麻木 抵消并用的降压药作用 与华法令并用增加出血危险
美国默克公司宣布主动自全球市场撤回 万络®
因为万络® (罗非昔布)的病人中发生确定 的心血管事件（如心脏病发作和中风）的 相对危险性增加
非选择性NSAIDs安全性
COX同工酶传统概念得到更新，但并非 全盘否定
选择性NSAIDs存在风险，但并不能证明 非选择性NSAIDs的安全
非选择性NSAIDs的副作用应予关注
NSAID所致的胃肠溃疡的发病率
阿司匹林(57) 酮洛芬(59)
依托度酸(25) 氟比洛芬(35) 吡罗昔康(226) 吲哚美辛(180)
15 0.018 > 30
0.906 277.0 1.680 72.8 0.102 0.171 1.10 5.0 1.0 0.07 0.04 0.0015 0.007
600 173
68 15.16 1.25 0.08 0.70 0.58 0.143 < 0.07 0.0027 < 0.0013 < 0.0002
1、骨小梁形成 2、胃粘膜损伤愈合 3、肾功能的修复 4、保护心肌细胞及内皮细胞
修正后的COX概念
1、COX与炎症（基础研究）
在类风湿关节炎患者的滑膜组织可同时测出COX-1和 COX-2
敲除COX-2基因的老鼠经炎症刺激同样可出现炎症反 应
炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化而来 (Gretzer等，1998年)
氟比洛芬酯→环氧合酶抑制剂
非甾体抗炎药通过影响花生四烯酸(AA)代谢起作用 根据其不同作用途径分类：
环氧酶抑制剂（COX) 脂氧酶抑制剂（LOX) 环氧酶和脂氧酶混合抑制剂
非甾体类抗炎药作用机制
细胞膜磷脂
磷脂酶A2
花生四烯酸
NSAIDs
COX
PGI2
合成酶 前列腺素 PGG2 PGH2
临床证据
长期使用选择性和非选 择性NSAID的比较：
严重不良反应
非选择性NSAIDs 并发性溃疡
选择性NSAIDs 并发性溃疡
CLASS VIGOR 总计
20:24 16:37 36:61
0.2
0.5
1
2
相对危险性和95%5置信区间
赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠并发性溃疡发生率没有区别 综合起来看，选择性NSAID与传统NSAID之间的并发性溃疡差别不显著
功能
炎症
NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用
结构酶 生理作用
NSAIDs的抑制 作用
诱导酶，致 炎作用
生理性PGs合 成减少
不良反应
NSAIDs
致炎性PGs合 成减少
解热镇痛、抗 炎等作用
理论预期
根据同工酶传统概念，COX-2特异性抑制剂 应该：
具有抗炎镇痛疗效 没有NSAIDs诱发的副作 用
状态下均有COX-2的存在
COX-1和COX-2在人体内的功能是互相重叠的
COX同工酶新概念
COX-1
花生四烯酸
COX-2
最初的COX概念
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2
巨噬细胞分化
白三稀 炎性前列腺素 羟基二十碳四烯酸
调节血小板 保护胃肠粘膜
维持肾血流
致炎 致痛
炎症 疼痛 发热 异常调节的增殖
COX-2特异性抑制剂 如罗非昔布、塞来昔布
COX非选择性抑制剂 氟比洛芬酯
COX同工酶传统概念
环氧酶 的生物学作用
COX-1
生理性酶
表达
胃肠 肾脏 血小板
功能 正常生理功能维持
维持胃肠粘膜完整性 调节肾血流 调节血小板功能源自COX-2病理性酶表达
巨噬细胞 成纤维细胞 表皮细胞 内皮细胞 等
综合起来看，选择性NSAIDs总死亡率高于非选择性NSAIDs，心血管相关的死亡 是主要原因
COX抑制剂初步临床证据
特异性COX-2抑制剂的疗效并不优于非选择性COX抑制剂 NSAIDs
特异性COX-2抑制剂并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃 肠道症状
特异性COX-2抑制剂总的副作用发生率与非选择性COX抑制 剂无明显差别，甚至更高
在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年) 在胃的所谓“适应性环化防御”应答中, COX-2起关键作用(Gretzer，
1998年)
以上研究资料证明： COX-2也是正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥
重要作用
3、COX与肾脏（基础研究）
在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育
抑制血小板凝集、舒张血管
白三烯LTS LOX
合成酶
血栓素TXA2
促进血小板凝集、血管收缩
支气管平滑肌舒张 维持肾脏、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、维护胃黏膜
PGE2 PGF2
PGs，使支气管平滑 肌收缩、发炎、疼痛
氟比洛芬酯→非选择性COX抑制剂
COX-1倾向性抑制剂 如阿司匹林
COXC同OX-工2选酶择性抑抑制制剂的选如氯择诺性昔康与其疗效 和不良反应直接相关
特异性COX-2抑制剂严重心脑血管副作用发生率高于非选择 性COX抑制剂
特异性COX-2抑制剂有严重至栓倾向，栓塞危险者使用时， 应给预防性阿司匹林
肾功能不全病者，不应作为特异性COX-2抑制剂的治疗对象
塞来昔布不良反应
溃疡发生率4%～6% 高血压水肿同对照剂 血栓倾向 心梗发生率明显高于安慰剂 皮肤过敏反应 非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器
控制包裹药物的释放速度，使其缓慢释放从而使药效持续 时间延长
药物被脂微球包裹易跨过细胞膜，更易被吸收，从而使起 效时间缩短
药物在正常组织分布极少，不良反应明显减轻 氟比洛芬酯经静脉给药，无胃肠刺激作用，与口服氟比洛 芬相比，镇痛更强、起效更快、安全系数大近20倍
氟比洛芬酯：唯一靶向镇痛制剂
NSAIDs对COX1和COX2作用的比较
药物
COXⅠ
COX Ⅱ
COXⅠ/COXⅡ
吡罗昔康 阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 双氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 赛来昔布 罗非昔布 氯美昔布
0.0015 1.6 0.028 4.8 0.082 0.214 1.57 9.5 7.0 >10
所以，COX2抑制剂亦可能有明显副作用！！！
临床证据
长期使用选择性和非选 择性NSAID的比较：
严重不良反应
非选择性NSAIDs 选择性NSAIDs
严重副反应
严重副反应
CLASS 230:270 VIGOR 315:378 总计 545:648
0.5
0.7
1
1.5
2
相对危险性和95%置信区间
严重不良反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件： 选择性NSAID显著高于非选择性NSAID
以上研究资料说明: