《药理学》心血管系统药理笔记第四部分心血管系统药理I（包括21,22章心脏电生理药物）A.离子通道概论及钙通道阻滞药一．离子通道概论（生理学内容）（一）离子通道：是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
（二）离子通道的特性离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散，大小电荷决定。
门控特性：通道闸门的开启和关闭过程称为门控，激活，失活和关闭状态。
（三）离子通道的分类A.按照激活性分类电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。
配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
机械门控离子通道B.按照离子选择性分类1.钠通道钠通道是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道，钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。
在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。
特点：电压依赖性，激活和失活速度快，有激活剂（树蛙毒素）和阻断剂（河豚毒素）2.钙通道钙通道在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道。
膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道。
目前已克隆出L（细胞兴奋时外钙内流的最主要途径）、T（心脏传导组织自律性）、NPQR（神经组织）6种亚型的电压依赖性钙通道特点：电压依赖性，激活和失活速度慢，对离子的选择性较低3.钾通道钾通道是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。
钾通道按其电生理特性不同分为：1.电压依赖性钾通道2.钙依赖性钾通道3.内向整流钾通道4.氯通道主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体，γ-氨基丁酸受体氯通道。
（四）离子通道的生理功能1决定细胞的兴奋性、不应性和传导性Na+ Ca2+ 主要调控去极化K+主要调控复极化和维持静息电位2介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联3调节血管平滑肌的舒缩活动4参与细胞跨膜信号转导过程5维持细胞正常形态和功能完整性（共转运体）二．作用于离子通道的药物（一）作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
（二）作用于钾通道的药物钾通道阻滞药（PCBs）：新Ⅲ类抗心律失常药，如索他洛尔阻滞心肌钾通道钾通道开放药（PCOs）：米诺地尔（三）作用于钙通道的药物钙通道阻滞药，又称钙拮抗药。
是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
1.钙通道阻滞药分类选择性L型钙离子阻断药1）二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。
2）苯并噻氮卓类（BTZs）：地尔硫zhuo、克仑硫zhuo、二氯呋利等。
3）苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等非选择性钙离子阻断药：氟桂利嗪，普尼拉明2.钙通道阻断药机理L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。
这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。
钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。
3.钙通道阻断药：钙离子阻断药药理作用1．对心肌的作用：负性肌力，负性频率和负性传导作用（维拉帕米负性肌力最明显，硝苯地平会引起反射性交感神经兴奋）2．对平滑肌的作用①血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉>静脉。
动脉中又以冠状血管,脑血管较敏感，(尼莫地平舒张作用较强)。
钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。
可引起反射性交感神经兴奋②其他平滑肌舒张：支气管，胃肠道，输尿管及子宫平滑肌。
3．抗动脉粥样硬化作用4．对红细胞和血小板结构与功能的影响：钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，减轻红细胞膜的脆性，增加红细胞的变形能力。
钙通道阻滞药抑制对血小板活化具有抑制作用：（地尔硫卓可抑制TXA2产生和由ADP、5-HT等引起的血小板聚集）5.对肾脏：增加肾脏的血流量，排钠利尿，对伴有肾功能障碍的高血压病和心功能不全治疗有重要意义。
临床应用钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病。
1.高血压：①严重的高血压: 硝苯地平②轻、中度高血压: 地尔硫卓、维拉帕米2.心绞痛——变异型心绞痛（硝苯地平）；稳定型心绞痛；不稳定型心绞痛（地尔硫卓维拉帕米）3.心律失常——维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药物（不可用于缓慢性）4.脑血管疾病：尼莫地平5.其他钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，还用于预防动脉粥样硬化的发生。
此外，钙通道阻滞药还可用于支气管哮喘、偏头痛等。
现证实维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药性逆转剂雷诺氏综合症：可理解为风湿性血管炎的治疗不良反应其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘（维拉帕米）等。
维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等B.抗心律失常药一．心率失常的电生理学基础（生理学内容简单回顾）1.心律失常，由心肌细胞膜电位变化异常，引起心动节律和频率的紊乱，发生心动过速过缓或心律不齐，是严重的心血管疾病。
【分类】①缓慢型：窦性心动过缓，房室传导阻滞等（阿托品、异丙肾上腺素）②快速型：房性早搏、房性心动过速、心房纤颤，心房扑动、陈发性室上性心动过速、室性早搏等（抗心率失常药）3.心肌细胞的分类①无自律细胞，又叫工作细胞。
是普通的心肌细胞，包括心房肌和心室肌。
A.具有兴奋性、传导性和收缩性，B.不产生节律性兴奋，不具有节律性，C.主要执行收缩功能。
②自律细胞，包括窦房结和浦肯野细胞A.具有自动发生节律性兴奋的功能，即自律性B.产生和传导兴奋，控制心脏的节律性活动4.心肌细胞膜电位静息电位- 90mv(心室肌、普肯野)动作电位0相，快速除极，Na+内流1相，快速复极，K+ 短暂外流2相平台期，缓慢复极，Ca2+和Na+少量内流，K+外流3相，快速复极末期，K+外流4相，静息期, Ca2+和Na+内流二、快反应和慢反应1.快反应细胞①心工作肌和传导系统细胞②静息电位大(负值较大)，除极和传导速度快③除极由Na+快速内流I f促成2.慢反应细胞①窦房结和房室结细胞②静息电位小(负值较小)，除极和传导速度慢③除极由Ca2+缓慢内流促成三、膜反应性和传导速度1.膜反应性：指膜电位水平和0相上升最大速率之间的关系。
反映传导速度。
2.膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度就快四、有效不应期（ERP）从开始除极至膜电位恢复到–60 ~ -50mv的时间，在ERP中，细胞对刺激不产生可扩布的动作电位。
反映快钠通道除极后恢复到有效开放所需最短t。
EPR↑，心肌不起反应的时间↑，产生快速型心律失常的机会↓。
二．心率失常的发生机制（病理生理学简单回顾）（一）冲动形成障碍①自律性增高：自律细胞4相自发除极速率加快，最大舒张电位变小（上移），阈电位下降②后除极和触发活动：后除极: 0相除极发生的除极特点：频率快、振幅小、震颤性波动、不稳定，易引起异常冲动发放，称为“触发活动”。
早后除极:发生在2或3相，Ca2+内流增多引起迟后除极：发生在4相，胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流引起（二）冲动传导障碍①单纯性传导障碍：传导减慢、传导阻滞等②折返激动（如单向阻滞折返）二．常用抗心率失常药1.作用机理：1）降低自律性①减慢4相自动除极速度②上移阈电位③增大最大舒张电位④延长动作电位时程2）减少后除极和自发活动①减少早后除极，Ca2+内流↑所致—钙拮抗药②减少迟后除极，细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流----钙拮抗药+Na+通道阻滞药3）改变膜反应性，终止或取消折返激动4）改变不应期，终止或防止折返的发生，可通过：⑴延长动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）而延长ERP更为明显，绝对延长ERP⑵缩短ＡＰＤ，ＥＲＰ，而以缩短ＡＰＤ更为显著，相对延长ERP；⑶使相邻细胞不均一的ＥＲＰ趋向均一化。
2.根据药物对心肌细胞电生理分为4类Ⅰ类钠通道阻滞药ⅠA 类奎尼丁ⅠB 类利多卡因ⅠC 类普罗帕酮Ⅰ类β-受体阻滞药普萘洛尔Ⅰ类延长APD药胺碘酮IV类钙拮抗剂维拉帕米如左图为各类药物作用五.抗快速型心律失常药物选择1.窦性心动过速：维拉帕米，普萘洛尔；2.阵发性室上性心动过速：普萘，维拉，普罗、奎尼3.房性早搏：普萘洛尔,维拉帕米, 胺碘酮4.房颤、房扑：强心苷+奎尼丁+β受体阻滞药5.室性心动过速：室颤利多卡因（首选）；6.强心苷中毒心律失常：苯妥英钠7. 阵发室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺等第四部分心血管系统药理II（包括23,24,25章抗高血压类药物）A.肾素-血管紧张素系统药理主要掌握肾素-血管紧张素抑制药物一．肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）概论在血压调节及体液的平衡中起到十分重要的作用，对高血压发病有重大影响。
构成如下图：当使用肾素-血管紧张素抑制药物时，抑制位点及机理如下图(图中黄色箭头为两种掌握药)：二．血管紧张素转化酶ACE抑制药常见的药物有卡托普利，依那普利，赖诺普利，贝那普利，福辛普利ACE抑制药与Zn2+结合的基团有硫基，羧基和磷酸基。
肾素抑制药：阿利吉仑醛固酮拮抗药以卡托普利为例三．血管紧张素Ⅰ受体拮抗药AT1受体阻断药B.利尿药一、利尿药概论：1、定义：作用于肾，增加电解质及水排泄，使尿量增加，消除水肿的药物。
利尿药也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。
2、利尿药作用的肾脏生理基础（生理学相关内容复习）（1）肾的解剖学基础（2）利尿药作用的生理学基础: 180L/d ;排尿量: 1~2L/d; 99:1.影响终尿量的主要因素是肾小管重吸收。
作用于肾小球的药物利尿作用很弱。
肾小管原尿中85%的NaHCO3、40%NaCl（重吸收最多）、葡萄糖、氨基酸和其他有机溶质在此段被重吸收(Na+-H+交换) ; 60%的水被被动重吸收(高度通透水)原尿中35%的Na+在此段重吸收(Na+-K+-2Cl-共同转运系统)Ca2+、Mg2+也在此段重吸收(K+再循环)此段对水不通透，随着NaCI的再吸收，原尿渗透压逐渐降低——稀释功能。
转运到髓质间液中的NaCI与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时,在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收——浓缩功能。
约10%的NaCI在此段被重吸收(Na+-CI-共同转运子)Ca2+通过管腔面的Ca2+通道和基侧膜的Na+- Ca2+交换子被重吸收此段对水相对不通透原尿中2%--5%的NaCI在此段被重吸收(Na+通道)K+分泌的主要部位( K+通道)CI-通过旁细胞途径重吸收( Na+重吸收超过K+的分泌)在髓质间质高渗的基础上，在ADH作用下，大量水被重吸收，使尿液浓缩二．利尿药的种类及作用部位机制三．袢利尿药（高效能利尿药）：排钾利尿药呋噻米（呋喃苯胺酸，速尿）药理作用1利尿作用—机制（迅速，强大，短暂）：（1）作用于髓袢升支粗段；特异性的竞争Na+—K+—2Cl-同向转运系统的Cl-结合部位，抑制NaCl再吸收；（2）K+重吸收减少，降低了由K+再循环导致的管腔正电位，使Ca2+Mg2+重吸收减少。