微生物来源的酶抑制剂
ACAT抑制剂
类固醇类：
Aspergillus fumigatus FO-1289 中分离到的
pyripyropenes是一类令人激动的发现, 不仅抑制活性很 强, 且可以选择性抑制ACAT2 PyripyropeneA-R, 其中A和C是目前发现最强天然抑制 目前为止只在微生物来源的抑制剂中发现了一种选择性抑 制ACAT2的物质, 即pyripyropene A
现国内已有6种他汀类药物可供临床选用：
洛伐他丁(lovastatin) 、普伐他丁(pravastatin)、 辛伐他丁(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、 阿托伐他汀(atorvastatin）、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)
超级他汀 ：
罗伐他汀(rosuvastatin）2003年在美国获批上市 伊他伐他汀（itavastatin,NK-104,亦即 pitavastatin，匹伐他汀），2003年在日本获批 上市
他汀类药物的非调脂作用
抗凝固作用 改善内皮细胞功能作用 抗炎症作用 抗骨质疏松作用 抗肿瘤作用 预防痴呆 防治慢性心力衰竭 防治高血压 防治周围动脉疾病 抗心律失常 保护心脏瓣膜
毒副作用较少 肌病（CK） 肝毒性（谷丙和谷草转氨酶）
1998年美国心脏协会（AHA）主席指出，我 们面临一场"脂质革命"，进入了一个"他汀 "的全新时代。他汀类药物在动脉粥样硬化 的预防方面的贡献和成就将至少相当，甚 至超出青霉素问世对传染性疾病和风湿热 预防的贡献与成就。
4、胰酯酶抑制剂
胰酯酶对食物中甘油三酸酯的吸收起着关 键性作用，高营养性脂肪的吸收会造成肥 胖。
胰酯酶抑制剂
由毒三素链霉菌产生的lipstatin（利普司他汀） 活性高，稳定性差 Lipstatin经氢化获得的化学合成衍生物 –Orlistat （奥利司他），选择活性较低，但稳定性较高，是目前全 球唯一的OTC减肥药
ACAT抑制剂
长碳链类： Glisopren ins是从Gliocladium sp.中分离得到, Acaterin是由假单胞菌Pseudomonas sp. A������ 92分离, 是第一个 由细菌代谢物中分离到的ACAT 抑制剂
ACAT抑制剂
环状肽链类：Fusarium sp. FO1305中分离得到的 白僵菌素( beauvericin) 为环羧酚酸肽
3、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂
将胆固醇酯从HDL转移到低密度脂蛋白(LDL)、中 间密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白 (VLDL)， 在调节血浆HDL水平和重塑HDL颗粒组成方面发挥 重要作用 对冠状动脉疾病来说，低水平的HDL-C是一个重要 的危险因素，升高HDL-C的水平要比降低LDL-C的 水平更能减少冠脉疾病的发生，
ACAT抑制剂
是近年来降血脂和抗动脉粥样硬化药物研究的热 点 两种全合成的药物在临床试验（Daiichi Sankyo 开发的pactimibe和辉瑞开发的 avasimibe）被证 明对动脉粥样硬化无效甚至有害, 天然抑制剂在结构上与合成抑制剂有很大的不同
ACAT抑制剂
ACAT有两种同工酶, 即ACAT1和ACAT2 ACAT2缺失后对动脉粥样硬化具有保护作 用, 特异性抑制ACAT2将减少胆固醇的吸收 和运输, 抑制ACAT1后的影响却褒贬不一
ACAT抑制剂
20 世纪90 年代发现了很多具有ACAT 抑制 活性的微生物代谢物 两个筛选系统： 小鼠肝微粒体(含有ACAT2)的酶测定 小鼠巨噬细胞测定脂滴合成
ACAT抑制剂
内酯环类：在Pencillium purpurogenum 的代谢物中发现 的3 种ACAT 抑制剂purpactin A, purpactin B 和 purpactin C 是目前文献报道最早微生物来源ACAT抑制剂
2、乙酰辅酶A：胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂
可抑制游离胆固醇形成胆固醇酯，使其不能转运 入体循环，因而起到降低血中胆固醇水平和防止 胆固醇在动脉中蓄积，达到防治动脉硬化的目的。
ACAT抑制剂
对于哺乳动物而言, ACAT扮演了十分重要 的角色：
除了促进小肠对于食物中胆固醇的吸收, 还参与肝脏中脂蛋白的合成 参与血管中巨噬细胞转化为泡沫细胞的过程
LDL
转运胆固 醇到肝外 组织细胞
HDL
将胆固醇从 周围组织转 运到肝脏
降血脂药分类
胆酸螯合剂类(树脂类)
烟酸及其衍生物类 苯氧芳酸类(贝特类) HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类) 脂质抗氧化剂(普罗布考) 多烯脂肪酸类(鱼油类) 天然药物类
1、β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂
(HMG-CoA-RI抑制剂)
微生物来源的酶抑制剂
具有调血脂作用的酶抑制剂 具有降血压作用的酶抑制剂 具有抗血栓作用的酶抑制剂 具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 具有将血糖作用的酶抑制剂 HIV复制抑制剂 具有抗炎症作用的酶抑制剂 其他一些酶抑制剂
一、a一糖苷酶抑制剂
a一糖苷水解酶把淀粉等多糖水解呈葡萄糖， 供人体吸收。 德国、日本已筛选出30多种，
CETP抑制剂
David Bruckner等从青霉菌中得到4种衍生物1～4
OH O O O O O
O O O O O O OH
1
O O O Cl O O O OH
O O
2
Cl O O O O OH
3
4
CETP抑制剂
Lee, Julie C等发现真菌内的提取物
HO O OH OH O H H N O OH 5
HMG-CoA-RI的发现
1976年日本远藤等人从桔青霉代谢产物中发现一个具有抑 制HMG-CoA还原酶的活性物质ML-236B（compactin、美伐 他丁） 1979年远藤等人报道从红曲霉发酵液中分离出一个更为强 有力的HMG-CoA还原酶抑制剂，称为monacolin K 1980年Alberts等人从土曲霉发酵液中发现一个HMG-CoA还 原酶抑制剂，称为mevinolin K(lovatatin、洛伐他丁)。 （后证明monacolin K 与mevinolin为同一物质） 1983年，Serizawa等人报道，通过微生物转化ML-236B获 得一个新的羟基化的化合物，称为普伐他丁 （pravastatin） 目前发现的HMG-CoA-RI有数十个
CETP抑制剂被认为作为冠状动脉粥样硬化最有治 疗潜力的药物之一
CETP抑制剂
2006年12月6日，由于会增加患者的死亡和心血管 事件的风险，辉瑞公司停止对torcetrapib的开发， 8亿美元的开发费用付之东流。 罗氏（Roche）：达塞曲匹 （Dalcetrapib） ，增加有益胆固醇含量的同时，会诱发高血压和 炎症，2012年5月7日放弃了开发 默克（Merck & Co.）: Anacetrapib ,临床研究 结果极佳 重磅新药呼之欲出
HMG-CoA-RI临床效果与毒副作用
美国胆固醇教育计划（NCEP）公布的数据显 示，他汀类药物能使 TC下降30%～40% LDL-C下降35%～45% TG下降5%～10% HDL-C升高5%～10%
他汀类药物不仅通过强效降低血浆胆固醇 和甘油三酯，阻断或逆转动脉粥样硬化的 发生和发展，而且还对许多与胆固醇代谢 相关或不相关的疾病产生有益作用。所以， 他汀类药物在临床上将可能会有广泛的应 用前景。
血液胆固醇含量过高，即高胆固醇血症，是产生动脉粥样 硬化，进而引发一系列疾病如冠心病、心肌梗塞等的始动 环节 在这一过程中涉及了许多酶促反应
β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂 (HMG-CoA-RI抑制剂)
新型的降血脂药物。 目前临床上应用最广泛一类降脂药 由于这类药 物英文名称均含有“statin”，故简称为他汀类。
O
甘油三酯 中性 脂肪
O R2
CH2O C R1 O CH2O C R3
C O CH
参与能量代谢
CH3 CH3
CH3 CH3
血 脂
胆固醇
CH3
CH3
参与合成细胞 浆膜、类固醇、 胆汁酸
类脂
磷脂、糖脂、 固醇、类固醇
高脂血症：高脂蛋白血症
脂蛋白分为（超速离心法）：CM、VLDL、 IDL、LDL、HDL
德国拜尔公司开发的阿卡波糖（拜糖苹）、 米格列醇 日本武田公司开发的伏格列波糖
在糖尿病治疗中的应用
阿卡波糖（arcabose）
上世纪7 0 年代初， 从放线菌发酵液中分离得到， 化学结构类似于4个葡萄糖结合成寡糖
阿卡波糖（arcabose）
1 9 9 5 年， 美国F D A 批准了德国拜耳开 发的阿卡波糖上市 随后进入中国市场， 商品名“ 拜唐苹
胰酯酶抑制剂
从Streptomyces sp.NR0619发酵液中分离得到的 一组Panclicins
HMG-CoA-RI的作用机制
HMG-CoA还原酶是Байду номын сангаас体合成胆固醇的限速酶。
HMG-CoA-RI的开放酸结构部分与HMG-CoA极为相似， 因而可竞争性地与HMG-CoA还原酶结合，抑制体内 胆固醇的合成
胆固醇含量降低，反馈性上调细胞表面LDL受体的 表达，因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强， 加速了循环血液中VLDL残粒(或IDL)和LDL的清除
