Ⅷa Ⅹa
Ⅴa
Ⅱ
Ⅱa 纤维蛋白原 -
纤维蛋白
2、作用机制
肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（VK 依赖性凝血因子）需要经过羧化才能获得 活性。
羧化的过程需要还原性VK的参与。 华法林通过抑制VK的还原过程，从而抑制
肝脏合成的凝血因子的活化，使其停留在 有抗原而无活性的阶段。
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1、VK环氧化物 还原酶
华法林的正确应用
湖北民族学院 附属民大医院 心血管内科 胡建华 2012年1月
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 一、概述
1、华法林的效果和安全性评价
华法林已诞生80多年，但目前仍是唯一可靠的口服抗凝药。 抗栓效果好，得到了无数临床实验的证实。 用好了很安全，其安全性与阿司匹林比较无明显统计学差
异。 价格便宜，用药效价比非常高。 用不好，不但效果不好，也不安全。 因此，华法林的安全性一直是大家关心的问题！
起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达 到有效的抗栓水平。
需要监测：使用华法林必须监测INR。 安全性：用不好会带来安全性的担忧。
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3、华法林作为对照药存在的问题
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二、华法林的作用机制
1、作用环节
initiation generation activation
TF/ VⅡa Ⅸ
Ⅹ Ⅸa
肝功能：肝功能不全使凝血因子合成障碍，对 华法林的反应增强。
高代谢状态：如甲亢，增强凝血因子的代谢， 增强华法林的疗效。
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遗传因素：是影响法华林剂量反应关系一个 非常重要的因素。如肝脏华法林代谢的酶 （细胞色素酶），还有环氧化物酶等。
对于抗血栓来说，主要看凝血酶原（Ⅱ、Ⅹ 因子），这两个因子的下降主要代表华法林 的抗栓效果。
PT是外源性凝血活性的综合性检查。
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3、PT报告的方法
★ % Quick （正常：70-120%） ☆ 秒（正常：8-13s）
◎INR=国际标准化比值（正常：0.8-1.2）
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4、PT比值与INR的比较
促凝血酶 病人PT值 平均正 PT
原激酶试
剂
同
一 病
A
人
的 血
B
标
本
C
（s） 16 18 21
老年人对异构体R的清除略低于年轻人，而异构体S 的清除则不受年龄的影响。
大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应比PT/INR显 示的要强，适当减量也产生同样的抗凝效果。
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5、影响华法林代谢的因素
药物：某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子 的合成，或是影响其代谢，从而影响华法林的 药代动力学。
食物：食物中VK的摄入或吸收的波动也会影响 华法林的疗效。
这些因素包括药代动力学（在吸收及代和代谢清 除方面的差异）和药效学方面（对一定浓度华法 林止血反应的不同）。
技术上的因素也影响剂量反应关系，如验前因素、 实验试剂、报告的准确性以及病人的依从性等。
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3、华法林的代谢酶
现在口服的华法林是一种外消旋体的混合物，为 异构体，包括R和S。
华法林主要经过肝脏的P450系统进行代谢，S异构 体主要经过细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主 要经过细胞色素酶的IA2和3A4进行代谢。
体外实验证实：华法林的抗凝效果2天就产生 了，但其抗栓效果则需要连续治疗6天。
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6、华法林与其他药物的相关因素
广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内VK含量下 降，增强口服抗凝药的效果。
抗血小板药与华法林有协同作用，出血副作 用增加。
水合氯醛、羟基保太松、甲磺丁脲、奎尼丁 等可置换血浆蛋白，使血浆法华林的浓度增 高，作用增强。
由于Ⅶ因子与蛋白C的半衰期短（6-8h)，应用华法 林后， Ⅶ因子与蛋白C的水平很快下降，此时测定 的PT主要反映的是Ⅶ因子的水平，其他凝血因子 （如Ⅱ因子）的下降，则要延迟28-48h，在此之前 由于蛋白C的下降，可能会有短暂的高凝状态。
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2、PT测定的原理
在被检血浆中加入钙离子和第Ⅲ因子， 测定其凝固时间，即凝血酶原时间。
酶清除的半衰期，外消旋体混合物为37±15小时， R异构体为43±14小时，S异构体为32±12小时。
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4、华法林的代谢
华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物仅有 微弱的抗凝作用，因此肝功能若出现问题，对华法 林的代谢会有影响。
华法林主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，以原形 从尿中排除的华法林非常少，故肾功能不全，甚至 透析患者也不需要调整剂量。
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采用INR的好处 将PT测定标准化 不同实验室的结果可比较 改善抗凝治疗的监测
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6、中心实验室与POCT测定INR的区别
常PT值 比值 （s）
12
1.3
12
1.5
13
1.6
ISI INR
3.2 2.6 2.4 2.6 2.0 2.6
D
24
11
2.2 1.2 2.6
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5、INR的计算公式（WHO，in 1983）
病人PT值（秒） ISI
INR= 正常PT值（秒）
INR（国际标准化比值） ISI（国际敏感性指数） ISI：WHO/ACCP推荐范围<1.7
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2、华法林的主要缺陷
缺陷
① （药代动力学方面）
② （药效学方面）
③ （起效慢）
④ （需要监测）
⑤ （安全性）
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药代动力学：不同的人口服相同剂量的华法林， 其抗凝效果并不一样；即使是同一个体，在不同 的时间阶段，其效果也会有很大的变化。
药效学：由于药代动力学的特点，造成华法林的 药效学也随时可以发生波动。
2、VK还原酶
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三、华法林的药理学
1、药代动力学
华法林口服生物利用度高，在健康个体口服90分钟 后血药浓度可以达到高峰。
华法林在血浆中几乎100%与血浆蛋白结合，其消 旋体的半衰期约为36-42h。
孕妇胎儿中华法林的血药浓度与母体接近。 但人乳汁中未发现有华法林的存在。
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2、剂效反应
华法林的剂量反应变异性非常大，受许多因素影 响，因此需要严密监测。
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水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西米替丁等 因抑制肝药酶而减少了华法林的肝脏代谢， 使华法林的作用增强。
巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平 等，因诱导肝药酶，可增强华法林的代谢， 使其作用减弱。
口服避孕药可增加凝血活性，使华法林的 作用减弱。
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四、PT/INR测定
1、PT与凝血因子
PT可反映4个VK依赖性凝血因子中的3个（ Ⅱ、Ⅶ、 Ⅹ）的促凝活性，但华法林的抗栓作用主要依赖于 凝血酶原（Ⅱ）的下降，其半衰期约72h。