脑利钠肽（BNP）在心衰的临床诊断和治疗中的应用郭润财，王警，李靖宇，唐涛，刘擘摘要：脑利钠肽（BNP）是一种主要由心室，少量由心房分泌的多肽。
在充血性心力衰竭中伴随心室肌细胞牵拉或者室壁压力的增高，患者BNP含量升高。
BNP的释放可以通过扩张血管、利尿和利钠作用平衡HF中交感神经兴奋引起的效应。
随着技术的发展，BNP其它方面的作用也逐渐被人们所认识。
最近，BNP 也逐渐在HF临床诊断和治疗中得到应用。
现就以上所提到的做一综述。
关键词：脑利钠肽；心力衰竭Abstract: Brain natriuretic peptide (BNP) is a peptide produced predominantly by the cardiac ventricles and in lesser quantities by the atria. Brain natriuretic peptide levels rise in response to stretch of ventricular myocytes or increases in wall tension as occurs in congestive heart failure (CHF). Release of BNP is beneficial as it causes vasodilation, diuresis, and natriuresis, thereby counterbalancing the effects of sympathetic activation that occurs in heart failure. Along with technological development,Other aspects of the role of BNP have been gradually known. Recent progress has been made in the use of BNP in the diagnose and treatment of heart failure. This article reviews the afore-mentioned issues.Key words: brain natriuretic peptide; heart failure一、脑利钠肽概述1981年，de Bold和他的同事发表了一篇划时代的论文，揭示了从鼠心房提取物中包含一种利尿、利钠因子，由此也建立了心脏和肾脏之间的联系。
之后人们从心房组织中分离出心房利钠肽ANP。
随后，另外两个具有相同核心结构的多肽被相继分离出来，并按字母顺序命名为B-type(BNP，脑利钠肽) and C-type natriuretic peptides (CNP，C-型利钠肽)。
BNP和CNP都是首先从猪的脑组织中分离出来的，但是后来很快发现BNP主要和ANP一起在心肌细胞中表达，ANP在心房, BNP在心室。
它们共同的核心结构包含一个含有17个二硫化物的环和高度保守的固有序列(-FGXXXDRIGXXSGL-)（Fig.1）。
利钠肽受体也有三种：NPR-A、NPR-B和NPR-C。
BNP在体内主要通过与受体NPR-A和NPR-C结合发挥作用，NPR-A是鸟苷酸环化酶偶联的受体，增加细胞内第二信使环化鸟苷酸cGMP的浓度，cGMP又进一步调节cGMP依赖性激酶、cGMP门控离子通道和cGMP调节的磷酸二酯酶等的活性，而NPR-C的作用则可能只要是清除循环系统中的BNP。
当心室受到牵拉时，心室肌细胞通过心肌细胞表面整合素和细胞丝裂原活化蛋白激酶通路使BNP基因表达增加。
还有很多因素可以影响BNP的分泌，例如：血管紧张素II可以通过影响心肌肥厚过程来改变心肌机械负荷促进BNP得分泌；在动物实验中发现，神经体Fig.1. Aminoacid sequences of human natriuretic peptides.【1】液系统激活和急性心肌缺氧可以增加BNP基因的转录和血液中proBNP的含量；另外，年龄、性别和遗传等也可使不同个体BNP的含量不同【2】。
BNP最直接的作用是通过拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统从而促进水和电解质的排泄，另外，它还可以增加毛细血管通透性、扩张血管从而降低血压【3】。
随着基因技术的发展，其越来越多的生理作用被人们认识。
早期的许多研究证明ANP对离体的心脏没有直接作用，认为心肌细胞上不存在利钠肽受体。
但是Lin等通过RT-PCR的方法从单一的细胞中表达了大量的利钠肽受体，在离体的心肌细胞培养液中加入外源性ANP 和BNP能够使胞内cGMP 水平上升，该结果支持鼠的心室肌细胞主要表达NPR-A的观点。
近来，基因技术证明缺乏NPR-A的鼠会发生心肌肥大，这表明ANP和BNP对调节心肌生长起抑制作用【4】。
Lin等还证实心肌成纤维也表达利钠肽受体，主要是NPR-A和NPR-B 两种。
BNP能够升高成纤维细胞胞内的cGMP水平， ANP和BNP抑制血管紧张素Ⅱ和内皮素-1刺激下心肌纤维原细胞DNA的合成。
运用基因敲除技术的各种研究也表明利钠肽作为旁分泌因子抑制成纤维细胞增殖，从而起到心脏抗纤维化因子的作用【5】。
另外有研究发现利钠肽系统在脂类代谢中发挥重要作用，他们通过与脂肪组织中的NPR-A结合，激活激素敏感脂酶，促进甘油三酯的水解。
研究者推测利钠肽水平偏低可能是肥胖和肥胖相关疾病如高血压等发生的一个易感因素【6】。
也有研究证明肥胖者的收缩性心力衰竭患者血清BNP水平明显低于瘦型人水平，肥胖者BNP水平越低，患心力衰竭的危险性就越高【7】。
但是由于其促进脂肪分解的作用，使得它们在心衰治疗中会加重心源性恶病质的发生，所以利钠肽系统对脂肪代谢方面的作用还有待进一步的研究。
二、BNP的临床诊断和治疗应用心室壁的牵拉可以增加BNP的分泌，那么临床上应该用什么指标来反映心室壁收到牵拉的情况呢？以前通过对HF患者观察发现LVEDF（左心室舒张末期压）与BNP之间存在相关关系（r2 =0.296 [p<0.001]），但是Yoshitaka Iwanaga通过对160名心衰患者的研究，发现LVEDWS（左心室舒张末期室壁压力）与BNP分泌之间存在更紧密的联系（r2=0.887 [p<0.001]）【2】，也就是说，EDWS的改变可以反映心室壁的牵拉状况。
既然心衰患者EDWS的改变可以影响BNP的分泌，那么患者血液BNP含量的变化可不可以作为诊断心力衰竭的一个指标呢？Dao通过对呼吸困难患者的统计，心源性呼吸困那患者BNP含量高于非心源性呼吸困难患者【8】；另一项名为“BNP”( breathing Not Properly) 的多中心、前瞻性研究中，BNP结合临床表现，95.4%的心衰患者可以得到正确的诊断；Michael Christ 通过对伴有CSR（陈-施二氏呼吸）的CHF患者研究，表明血液BNP含量可以作为诊断CSR的一个指标，虽然BNP含量的高低并不能反映CSR的严重程度【9】。
CSR患者由于胸廓运动的降低，增大心脏后负荷，增高EDWS从而使BNP分泌增多，如果对于BNP含量正常的呼吸困难患者可以诊断其不是心衰患者。
但是也有临床观察发现BNP作为诊断心力衰竭的一个指标，其敏感度不超过85%，即有超过15%的心衰患者不能及时发现给予及时有效的治疗，所以人们就探索有没有其它血液指标可以更好的诊断HF。
Lene Svendstrup Nielsen通过临床检查发现心力衰竭性呼吸困难患者血液中NT-proBNP含量明显高于非心源性呼吸困难患者，统计学研究表明，NT-proBNP诊断HF的敏感度达到95%【10】。
这项实验拓宽了人们诊断HF的手段。
美国从2001年开始静脉注射人类重组BNP（奈西立肽，nesiritide）来改善急性失代偿性心力衰竭的症状，大量研究证明BNP的拮抗RAAS系统和交感神经系统激活以及其排钠利尿作用使它成为一种理想的心血管疾病的广谱药物，现在研究者正试图研究口服BNP的药理学作用，但还需要进一步研究【11】。
虽然奈西立肽可改善心衰病人的血流动力学和心衰症状，但最近一项研究报告显示它使失代偿心衰病人肾功能恶化【12】，所以应该在充分了解脑利钠肽的病理生理作用的基础上，严格把握它的临床运用。
总之，脑利钠肽不论是作为心衰的诊断指标还是治疗药物都具有很好的研究前景和利用价值。
参考文献：【1】 Silvia Del Ry, Claudio Passino, Michele Emdin, Daniela Giannessi. C-type natriuretic peptide and heart failure. Pharmacological Research2006:54:326–333.【2】 Yoshitaka Iwanaga,Isao Nishi,Shinichi Furuichi,Teruo Noguchi,Kazuhiro Sase, Yasuki Kihara,Yoichi Goto,Hiroshi Nonogi. B-Type Natriuretic Peptide Strongly Reflects Diastolic Wall Stress in Patients With Chronic Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology 2006:742-748.【3】 Lok B. Yap, Houman Ashrafian, Dev Mukerjee, John G. Coghlan and Peter M.Timms. The natriuretic peptides and their role in disorders of right heartdysfunction and pulmonary hypertension. ClinicalBiochemistry, 2004:30:847-856.【4】 Toshio Nishikimi, Nobuyo Maeda and Hiroaki Matsuoka. The role of natriuretic peptides in cardioprotection. Cardiovascular Research, 2006:69:318-328. 【5】 张清芬. 利钠肽的心脏保护作用. 心血管病学进展2007年第28卷第5期.【6】 Dessì-Fulgheri, R. Sarzani and A. Rappelli. Role of the natriuretic peptide system in lipogenesis/lipolysis Nutrition. Metabolism and CardiovascularDiseases, 2003:13:244-249.【7】 Tamara B. Horwich, Michele A. Hamilton and Gregg C. Fonarow. B-Type Natriuretic Peptide Levels in Obese Patients With Advanced Heart Failure.Journal of the American College of Cardiology,2006:47:85-90.【8】 Dao Q , Krishnaswamy P , Kazanegra R , et al. Utility of B-type natriuretic peptide (BNP) in the diagnosis of CHF in an urgent care setting [J ]. J Am Coll Cardiol , 2001 ,37 (2) :379-385.【9】 Michael Christ,Yulia Sharkova,Hendrik Fenske,Sven Rostig,Ileana Herzum, Heinrich F. Becker,Christian Mueller,Wolfram Grimm. Brain natriuretic peptide forprediction of Cheyne-Stokes respirationin heart failure patients. International Journal of Cardiology 2007:116 :62–69.【10】 Lene Svendstrup Nielsen,Jens Svanegaard,Niels Anders Klitgaard,Henrik Egeblad. N-terminal pro-brain natriuretic peptide for discriminating betweencardiac and non-cardiac dyspnoea. The European Journal of Heart Failure2004:6:63–70.【11】 Alessandro Cataliotti, Horng H. Chen, Kenneth D. James and John C. Burnett, Jr. Oral Brain Natriuretic Peptide: A Novel Strategy for Chronic Protein Therapy for Cardiovascular Disease. Trends in Cardiovascular Medicine,2007:17:10-14.【12】 Sackner Bernstein JD, Skop icki HA, Aaronson KD. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure.2005:111:1487-1491.。