改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗动脉粥样硬化作用
抗LDL脂蛋白的氧化作用
Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
硝酸酯类药物的分类
硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
1947年：第一个ISDN在瑞典上市
1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用
硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
内皮细胞
L-精氨酸 NO （内源性）
常见硝酸酯类药物的药理学特性
药物名称 舌下含服NTG 舌下含服ISDN 口服ISDN 口服ISDN-SR 口服ISMN 口服ISMN-SR 常用剂量(mg) 0.3-0.6 2.5-10.0 10 - 60 bid, tid 80 -120 qd 20 bid 60 -120 qd 起效时间(min) 2-5 5-20 15-45 60-90 30-60 60-90 药效维持时间 20-30 min 45-120 min 2-6 h 10-14 h 3-6 h 10-14 h
硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位
- 急性冠脉综合征（ACS）
- 稳定性心绞痛
临床治疗的着眼点
Immediate goal: 急性期治疗
Longer-term goal: 长期治疗
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 5min 0.4mg 5min 0.4mg
鸟苷酸 环化酶
NO
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇
R-S-N=O
（外源性）
GTP
NO受体
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放
cGMP↑ 血管平滑肌细胞内Ca2+↓
增加细胞内 Ca2+排出
各种肽类
血管腔 硝酸盐 硝酸盐 硝普钠 乙酰 胆碱 组胺
聚集的血 小板 5-羟色胺
内皮细胞
平滑肌 细胞
代谢物 可溶性 鸟苷酸ห้องสมุดไป่ตู้化酶
- 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：
- 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）
心肌氧需求量（MVO2）↓↓
硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应
中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象
血流的重新分布: 改善缺血区灌注
- 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量， 并向口服药过渡
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期
硝酸酯类药物的历史
1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG
-1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂
-1867年 爱丁堡的nder Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879）
Nitrates are endothelium-independent vasodilators
硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂
- 正常血管
- 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管
硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应
小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降
硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应
大剂量：阻力小动脉扩张 BP
- 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量
硝酸酯的有益临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限； - 既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量200g/min；