高剂量硝酸酯类药物活化时需通过 细胞色素P450代谢产生引起血管活 性作用的中间介质
硝酸酯类药物的活化途径-3
在非酶途径中，低分子量的巯基化
合物直接与硝酸酯类的相互作用也
是该类药物生物转化的重要途径
硝酸酯类药物的失活途径
主要通过谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽-S转移酶代谢完成 所产生的代谢产物包括无机亚硝酸盐、
硝酸酯类药物的代谢
硝酸酯类药的血管扩张作用是由其
血管代谢为一氧化氮（NO）所产生
硝酸酯类药物的代谢
硝酸酯类药产生的NO与EDRF不同
硝酸酯产生的NO
外源性
EDRF
内源性
在冠心病中增加活性 在冠心病中释放减少
具有全身作用
有长期血液循环影响 有耐药性
局部性作用
对循环的影响短暂 未证明有耐药性
硝酸酯类药的耐药性
（三）血管对多种缩血管活性物质敏感性增 高学说（内皮功能障碍） 离体主动脉环不仅对交感神经递质敏感性 增加，对5-羟色胺（5-HT）、NE和AII 敏 感性也增加 在NTG耐药性的VSMC中存在大量的ET-1 和Big ET，ET能增强离体主动脉血管环对 5-HT，AII 和NE的敏感性，导致NTG耐 药的血管环对其反应性下降
(四) 氧化应激学说 (图示)
硝酸酯类药的耐药性
（五）血管内容量扩张学说
可能继发于持续性毛细血管后静脉扩张，液体由血 管外转移至血管内是血浆容量增加的原因 根据Startling定律，血浆容量扩张将降低NTG对心 脏前负荷作用，出现NTG耐药
与利尿剂合用，则可部分避免NTG产生耐药
硝酸酯类药的耐药性
硝酸酯类药的耐药性
(四) 氧化应激学说 长期反复应用硝酸酯类药物会使血管组织 活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生 成增加，造成氧化应激 O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅 速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-）， ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应 物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤
硝酸酯扩血管的剂量依赖性
很小剂量（0.5µg/kg/min)：扩V LV前后负荷 LVEDP 小剂量（1~2µg/kg/min)：扩冠脉侧枝循环 冠脉血流 中剂量（5µg/kg/min)：扩张动脉传导血管 LV后负荷 （如冠脉） 大剂量（20µg/kg/min)：扩张动脉 外周阻力 ，BP
硝酸酯类药的耐药性
（二）神经激素激活学说
由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感
缩血管活性物质如肾素（PRA）、血管紧张素 II
（AII ）、儿茶酚胺（CA），加压素（AVP）等 释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐 药性 发现神经激素激活时间主要在持续应用NTG后2448h内，而冠脉对NTG的反应几乎丧失的时间是在 持续应用NTG72h后，呈非线性关系
可与 -阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除
剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用
硝酸酯类药的合理使用
（四）补充巯基 提供巯基供体（NAC或蛋氨酸），可防止 和逆转耐药性的发生 这种方法虽可部分恢复硝酸酯类的反应， 但需要的剂量较大，无临床使用价值
硝酸酯类药的合理使用
（五）抗氧化治疗 （1） 肼屈嗪（hydralazine）类药物通过直接扩 张血管而产生降压作用 肼屈嗪能显著减少硝酸酯类药物诱导的超 氧阴离子和过氧化亚硝酸盐等ROS的形成， 并能恢复被抑制的ALDH-2的活性，从而 促进硝酸酯类转化为NO，减轻或延缓耐药 发生
硝酸酯类药的合理使用
（五）抗氧化治疗（2） 硫辛酸（thioctic acid）为一种天然化合 物 具有很强的抗氧化活性，甚至强于维生 素A，维生素C和维生素E，主要作用环 节亦为ALDH-2
硝酸酯类药的合理使用
（五）抗氧化治疗（3） 卡维地洛（carvedilol）属于第三代β受体 阻滞剂 研究表明卡维地洛的代谢物BM920228能 清除氧自由基，阻止离体血管对硝酸甘油 的耐受，具体作用原理有待进一步研究
视的重要作用
结 束 语-2
迄今尚无一种学说能够完整解释硝酸酯类药 物耐药这一现象 硝酸酯类药物耐药的产生机制很可能是多方 面与多层次的，仍有许多问题有待进一步研 究和阐明 临床医生应根据个体病人的情况，适当调整 给药时间与剂量，以到达最佳疗效和最小的 不良反应
硝酸酯类药的合理使用
（二） 间歇给药 间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内 至少有6h的无药期(洗出期) 部分病人在无药期不能维持治疗作用，可 能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或 钙拮抗剂
硝酸酯类药的合理使用
（三）联合用药
与卡托普利合用，可防止NTG耐药，卡托 普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活
无机硝酸盐、硝基甘油
硝酸酯类药的作用机制
血流再分布- 前负荷下降1 冠状血管扩张1，优先增加灌注减少区的血流量 抑制血小板活性2 ，抗血栓作用
细胞水平的作用机制，NO和S-亚硝酸巯基化合物
1. Jonathan Abrams: Arch Intern Med Vol 155 (4), Feb 27, 1995 p.357-64 2. Jonathan Abrams: Am J Cardiol 1992 Sep 24; 70(8):30B-42B
（六）可溶性GC敏感性降低 NO是维持血管基本张力的主要调节剂， 但需激活GC，增加VSMC的cGMP含量， 松弛平滑肌
当GC敏感性降低时，生成cGMP减少，胞 浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药 产生耐药性
硝酸酯类药的合理使用
（一） 小剂量给药 长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性 临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂 量维持较好疗效 每日给2-3次比一日4次的疗效佳
硝酸酯类药的副作用
用药初期有头痛，发生率为约20-30%，连 服数日后，症状可消失
初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动
过速
Hale Waihona Puke 偶有恶心，呕吐，面红 长期大量使用可罕见高铁血红蛋白血症
结 束 语-1
硝酸酯类药物做为NO的供体 不仅具有扩张外周血管和冠脉作用，对静脉 血管和较大的冠脉分支有较高的选择性 又是强有力的抗血小板聚集抑制剂 这些作用无疑在冠心病的治疗中发挥不可忽
以下情况慎用硝酸酯类药物
循环低灌注状态 心室率﹤50次/分，或﹥110次/分 青光眼 肺心病合并动脉低氧血症 重度贫血
硝酸酯类药的耐药性
（一）巯基耗竭学说 多项离体实验的支持 补充N-乙酰半胱氨酸（NAC）或蛋氨酸 （细胞内巯基供体），在一定程度上改 善NTG的耐药 近年来相反意见，在硝酸酯耐药的Wistar 大鼠，血浆和血管壁组织匀浆中巯基含 量与未耐药组比较无显著差异
硝酸酯类药物的活化途径-1
低剂量的硝酸酯类药物活化时细胞线粒体 内的醛脱氢酶-2（aldehyde dehydrogenase-2，
ALDH-2）
其中NOx或S-亚硝基硫醇作为活性中间介质
激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl
cyclase,sGC）而引发生物学效应
硝酸酯类药物的活化途径-2
硝酸酯类药物临床应用的适应症
冠心病
急性冠脉综合征 慢性稳定型心绞痛 无症状性心肌缺血 在PCI手术中的应用 急性心力衰竭 慢性心力衰竭
心力衰竭
高血压危象和围手术期高血压
硝酸酯类药物临床应用的禁忌症
硝酸酯类药过敏 严重低血压（收缩压﹤90mmHg） 限制性心肌病 急性下壁伴右室心肌梗死 心包填塞及缩窄性心包炎 肥厚性梗阻型心肌病 重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄 已使用磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等） 颅内压增高
硝酸酯类药物的合理应用
硝酸酯的历史和在临床医学中的应用
1846 1867
GTN 的 合 成 亚硝酸异戊酯用于病人
用作爆炸物质 缓解病人心绞痛 急性发作时的疼 痛
1879 1950 1980-
GTN 首 次 用 于 病 人 新硝酸酯分子（ISDN） 发现新的药理作用（ISMN）
缓解急性心绞痛发作 预防心绞痛