起效
峰值 半衰期 生物利用度
首过代谢 脂溶性 活性代谢产物
剂型
硝酸甘油 消心痛
1-2min 舌下 1-2min 舌下 15-20min 口服
4-5min 6min 舌 30-120min 口
2-8min
30-40 min
55% 贴膜 有
40-60% 下舌 20-30% 口服 有
5-单硝酸酯
30-60min 口服 90-180min 口服
论文发表在Lancet杂志 5. 1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症 6. 6. 1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死
硝酸酯简史
7.1980年发现硝酸酯新的药理作用： ? 抑制血小板聚集 ? 改善血粘度 ? 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 ? 抑制血管平滑肌增生 8.1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理： ? 硝酸酯是EDRF的前体药物 ? 硝酸酯所产生的NO能替代EDRF内皮依赖性血管舒张因子 9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临
43%
0.01
心衰住院
16.4%
24.4%
33%
0.001
2004年11月美国AHA年会
静脉滴注异舒吉 4 mg/h对肺动脉舒张压作用
? 中效类—消心痛、 5-单硝酸异山梨醇酯等 (欣康)
? 长效类—硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂 5- 单硝酸异山梨醇酯缓释制剂 (欣康. 异乐定 等)
常用硝酸酯类药物
? 硝酸甘油---GTN
? 二硝酸异山梨醇酯（消心痛）---ISDN 异舒吉
? 单硝酸异山梨醇酯---ISMN 欣康
几种不同硝酸酯的比较
硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用 _刘俊-培训 课件，幻灯， PPT
硝酸酯简史
1. 1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描 述了心绞痛的症状
2. 1847年合成炸药-硝酸甘油 3. 1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 4. 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,
床应用120周年
机 制
硝酸酯制剂
NO
激活
血管平滑肌特异性 硝酸酯受体巯基 -SH
鸟苷环化酶
三磷酸鸟苷 GTP
Ca 2+进入细胞内减少 细胞Ca 2+内流减少
环磷鸟苷 cGMPห้องสมุดไป่ตู้
肌质网摄取 Ca 2+增加
张扩管血
硝酸酯的血液动力学效应
平滑肌细胞舒张 扩张血管
静脉
扩张静脉 容量血管
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压
在心力衰竭中的应用-2
? V-HeFT II研究: 扩血管药－心力衰竭研究II
Vasodilator-Heart Failure Trial II 扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响 老兵管理处合作性研究结果
随机、双盲研究 入选804例慢性心力衰竭患者 使用药物：依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I） 随访2.5年： 结果：依那普利改善生存率优于H+I (病死率18％vs25％)
总死亡率降低了43% 心力衰竭首次住院率减少了33% 显著改善了患者的生活质量 由于两组患者很快就显示出非常显著的差异 因而该研究被提前终止
A-HeFT: 美国黑人心衰试验
BiDi(硝酸酯＋肼苯哒嗪) vs 安慰剂
临床事件
BiDi
(n=518 )
所有原因死亡 6.2%
安慰剂
RRR
p
(n=532)
10.2%
硝酸酯剂量血管效应
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管)
小动脉 (阻力血管)
基线
硝酸酯剂量
Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85
硝酸酯剂量血管效应
? 小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、
随机、双盲研究 入选642例，慢性心力衰竭患者 使用药物为：肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）
哌唑嗪、安慰剂 随访3年，观察预后终点：死亡率 结果：H+I与安慰剂或哌唑嗪比较
降低心衰的死亡率 肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗8周和1年后的左室射血分数明显增加
V-HeFT I: 肼苯哒嗪和 ISDN合用与安慰剂和哌唑嗪比较
舒张张力
小动脉
扩张外周阻力血管
降低后负荷
抑制心脏输出阻力
心输出量
冠状血管
扩张冠状血管
血管阻力 冠脉痉挛 冠脉血流
O2 消耗
O2 供
PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure
最佳O2平衡
硝酸酯类药物的剂型
? 速效类—硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、 消心痛口腔喷雾剂等
0.7
0.6
0.5
） ％ （ 0.4 率 死 病 0.3 计 累
0.2
0.1
安慰剂 n=273 哌唑嗪 n=183 肼苯哒嗪＋ISDN n=186
Hydral+ISDN vs Pla RRR 34% P=0.028
0
0
12
24
36
时间（月）
Cohn JN et al. New Engl J Med 1986; 314:1547-1552
左室舒张末压下降
? 中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下 的冠状动脉）；
? 大剂量可扩张阻力动脉，降低血压
? 当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧 支增加缺血区血流量；
在心力衰竭中的应用-1
? V-HeFT I研究: 扩血管药－心力衰竭研究I Vasodilator-Heart Failure Trial I
4-5 hrs 100% 口服l
无
无 舌下 /静脉 /贴膜
IS-2-MN IS-5-MN 口服 /静脉
无 口服 /静脉
达稳态血药浓度时间
GTN
(硝酸甘油）
ISDN
（消心痛）
ISMN
5—单硝
10-25 min. 150 min.
20 hours
常规硝酸酯静脉给药的优点
? 避免肝脏首过代谢效应 ? 迅速达到治疗量的血药浓度 ? 便于临床调整剂量 ? 易于维持恒定的血浆药物水平 ? 输注停止后作用在短时间内消失
联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好
在心力衰竭中的应用-3
? A-HeFT: 美国黑人心衰试验
在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上
2001年Taylor等随机、双盲研究 入选1050例黑人晚期心力衰竭患者 使用药物：肼苯达嗪＋硝酸异山梨酯，安慰剂 随访3年：发现与单用标准疗法者相比 结果：硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用患者的