• 长期以来，学术界特别是消化内科医生把继发于肝损害后
的糖尿病称为“肝源性糖尿病”。
• 美国糖尿病学会(ADA)于2008年重申：糖尿病是一组由于
胰岛素分泌缺陷，或胰岛素作用缺陷，或二者兼之所引起
的以高血糖为特征的代谢疾病[2]，“肝源性糖尿病”的发 生机制并没有概括在这个定义里。 • 因此内分泌专家认为，所谓“肝源性糖尿病”就是指肝病 合并2型糖尿病。
脂肪肝与糖尿病
• • 21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝 4％－46％的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病
糖 尿 病 患 者
脂 肪 肝 患 者
范建高、曾民德《脂肪肝》2000年
肝硬化与糖尿病
• 慢性HBV和HCV感染者一旦进入肝硬化阶段，其发生
糖尿病的几率显著增加，有报道96%肝硬化患者存在 葡萄糖耐量异常，30%存在显性糖尿病，进一步研究 发现在代偿期肝硬化时，患者体内已经存在糖耐量的 异常。
（2.5-9.2%）、酒精肝（11.5%)、无肝病者（1.5-11.2%）。
• 危险因素：年长、男性、肥胖、进展期肝纤维化、 HCV基因1型和2型、肝脂肪变、糖尿病家族史。
HCV
• 慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者基因型特征分析
• （中华实验和临床感染病杂志2013年8月地7卷4期）
• HCV基因3a型更易合并2型糖尿病
药物治疗
• 肝病患者2型糖尿病的药物治疗与没有肝病者基本相
同。虽有药物代谢改变和肝毒性的顾虑，但迄今还没 有肝病患者使用降糖药而诱发肝毒性的直接证据，因 此只有在肝功能衰竭时(腹水、凝血障碍、肝性脑病) 才会引起药物代谢的明显改变。
（一）双胍类
• 二甲双胍作为一线降糖药可用于大多数患者，但患进展性
（四）α-糖苷酶抑制剂
• α-糖苷酶抑制剂可安全、有效地用于肝病合并糖尿病的患者。
• 阿卡波糖可有效的控制血糖，尤其是餐后血糖，且无肝毒性。
• 阿卡波糖降糖同时还可降低血氨，其作用与增加肠道蠕动相平行。据 报道，该药增加肠道蠕动，有利于分解糖类的细菌繁殖，抑制分解蛋
白质的细菌增殖，最终使肠道产氨减少。
肝硬化的病因与糖尿病的关系
不同病因肝硬化患者糖尿病的患病率 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 乙型肝炎 丙型肝炎 酒精滥用 血吸虫病 自身免疫 原因不明
408例肝硬化来自上海市一医院，待发表资料
糖尿病与肝细胞癌
• 大量研究表明，糖尿病患者肝细胞癌的患病率及肝癌 中糖尿病的患病率都是普通人群的4倍，其确切机制 未明。
尤其是胰腺SS细胞反应。
• 部分学者认为无肝硬化的慢性乙型肝炎患者并不继发HD，因为无肝硬化 的慢性乙型肝炎患者中糖尿病的发病概率并没有明显增加。
HCV
• 继发HD的常见病因，目前认为在HCV基础上引起的HD既有来自病毒的
直接损害，也存在继发免疫损害。 • 临床流行病学资料显示，丙型肝炎病毒（HCV）感染是糖尿病发生的
肝脂肪变性减少45％，75％恢复正常；同时ALT和谷草转
氨酶(AST)较治疗前明显下降。
（二）噻唑烷二酮(TZDs)
• 由于胰岛素抵抗可能是脂肪肝潜在的核心缺陷，则胰岛素增敏 剂TZDs适用于2型糖尿病合并NAFLD患者。
• 由于曲格列酮的肝毒性而退市，使得人们担心此类药物的潜在
肝毒性，但前瞻性临床研究证实罗格列酮和吡格列酮引发急性 肝功能衰竭的危险性比曲格列酮要小得多。 • Tolman等推荐，在开始使用罗格列酮和吡格列酮前应测定ALT 水平，如果有肝病活动的证据或血浆ALT水平超过正常值上限 的2.5倍，则不应用该类药物。 • 也有学者认为，只要ALT水平升高，不论是否超过正常值上限
• 阿卡波糖通常会引起ALT暂时轻微升高，但很少引起严重的肝病。虽 然药品说明书上有对于肝病患者的警告，但其口服后仅被吸收1％～2
％，代谢半衰期为3.7h，血浆蛋白结合率较低，主要在肠道降解或以
原形随粪便排泄，长期服用未见蓄积。 • 用于肝病合并2型糖尿病患者安全有效。
（五）胰岛素
• 由于无肝毒性，在所有降糖药中胰岛素治疗肝病合并 糖尿病是最安全的。 • 但胰岛素的用量应因人而异：肝功能失代偿的患者， 因肝糖异生能力下降和对胰岛素降解能力降低，容易 发生低血糖，则胰岛素需要量较少；而肝病患者存在 胰岛素抵抗，又有胰岛素敏感性下降而用量增大的情 况，因此，密切的血糖监测和胰岛素剂量的及时调整 是必要的。 • 发生肝性脑病的糖尿病患者需要高碳水化合物饮食， 因而易引起餐后高血糖，此时速效胰岛素类似物(如 赖脯胰岛素、门冬胰岛素)可能特别有效。
6. 缺钾、缺锌：肝硬化患者有时血钾虽正
常，但体钾或可交换钾已有减少。此外，
肝硬化患者多有锌缺乏，它将直接影响葡
萄糖的利用。
7. 药物影响：肝硬化患者常因腹水而应用各
种利尿剂，其中噻嗪类（双氢克尿噻）及呋
塞米（速尿）对血糖的影响尤大，长期使用
该类药物可致糖耐量减退，血糖升高。
病毒性肝炎和糖尿病
3. 酶活性降低：患肝病时参与糖酵解（葡
萄糖激酶）及三羧酸循环的多种酶活性降低， 肝糖原合成降低，肝及周围组织摄取和氧化 糖的能力下降，调节糖代谢功能减退。
4. 肝炎病毒及其免疫复合物或毒物可同时损
害肝脏和胰岛β细胞。
5. 营养因素：营养缺乏可使胰岛β细胞变性，
而长期摄食高糖或静脉输注大量葡萄糖亦可 能过度刺激胰岛β细胞，使之衰竭。
Байду номын сангаас
硬化时，患者体内已经存在糖耐量的异常。 • 研究发现HCV 基因1型和4型继发HD的比例明显升高，由此推断HCV不
同基因型诱发胰岛素抵抗的能力不全相同，从而引起HD的比例也不相 同，其具体机制目前还不清楚。
HCV
• 美国成人抗-HCV阳性患者糖尿病患病率比普通人群增 加2-3倍，糖尿病患者抗HCV阳性率4.2-28%。 • 慢性丙肝患者糖尿病患病率（24-39%）显著高于乙肝
的2.5倍，都不宜使用，而应换用胰岛素。
（三）胰岛素促泌剂
• 当禁忌使用二甲双胍或噻唑烷二酮时，药物治疗可从胰岛素促
泌剂开始。
• 通常，磺脲类可安全地用于肝病患者。对于同时存在酒精性肝病和胰 腺损伤的患者优先选择半衰期短的磺脲类，例如格列吡嗪等。 • 已出现肝性脑病、腹水或凝血障碍的肝硬化失代偿期患者，其代偿低 血糖的能力降低，此时应在严密监视下改用胰岛素治疗。 • 目前尚无有关瑞格列奈和那格列奈肝毒性的研究报道，肝硬化患者那 格列奈的代谢和耐受性与对照组没有明显差异。
慢性HBV和HCV感染者一 旦进入肝硬化阶段，其发生糖尿病的几率显著增
重要危险因素之一
• CHC相关性糖尿病发病机制主要和胰岛素抵抗有关，有研究报道HCV
30%存在显性糖尿病，进一步研究发现在代偿期肝 核心蛋白可直接抑制胰岛素信号转导从而诱发胰岛素抵抗。
加，有报道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常，
• HBV——目前乙型肝炎患者是否继发HD，意见并不统一。
• Custro等认为某些乙型肝炎患者伴有的血糖异常与丙型肝炎引起的HD类似
• 而有研究则认为HBV感染与胰岛素抵抗无关，甚至对胰岛素抵抗的产生有
抑制作用。 • 有研究认为HBV可以直接对胰腺造成损害，破坏胰岛β细胞引起胰岛素分 泌异常，包括成熟胰岛素分泌减少或分泌较多不成熟的“假性胰岛素”。 • 除病毒的直接损害外，病毒感染机体继发产生的免疫性损害可能更为重要，
• 两者享有共同病因/病机
血色病、自身免疫性肝炎/胰腺炎、酒精性肝炎/胰腺炎
• 两者凑巧合并存在
肝源性糖尿病（HD）
• Narmyn于1906年最早定义本病
• 泛指继发于各种慢性肝实质损害的糖尿病
• 临床表现与2型糖尿病相比不明显，较少伴随微血管
病变 • 发病机制与1型和2型糖尿病也不完全相同
名称之争
肝病＆糖尿病
肝胆科小讲课 2014-12-5
肝病与糖尿病关系密切
Trombetta等综述文献报道后发现，肝硬化患者患2型糖尿病的几率为12.3％～
57.0％[1]。 Knoble等报道，丙肝患者患糖尿病的风险是普通人群的12倍，而丙型肝炎病毒 (HCV)感染是肝病患者发生糖尿病的独立危险因素。 糖尿病患者中发现患肝病者亦相当多，4项涉及3701例糖尿病患者的调查发现， 2％～24％的糖尿病患者肝酶异常，其中5％已确诊患有肝病。另一项研究涉及 13个中心的5003例糖尿病患者，5.6%的患者肝酶异常，其中98％是脂肪肝和慢 性肝炎。
• (2)肝硬化患者血浆胰高血糖素、生长激素及游离脂肪酸等胰岛 素拮抗物质水平由于肝脏对其灭活减少而升高，从而产生外周 组织的胰岛素抵抗。
2. 胰岛素的分泌与代谢异常：
肝硬化患者单独胰岛素抵抗不足以引起肝 源性糖尿病，仅那些β细胞不能满足因胰 岛素抵抗而相应增加胰岛素分泌要求的个 体，才可能发展为肝源性糖尿病。
[1] Trombetta M, Spiazzi G, Zoppini G, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2005,22 (Suppl. 2): 24-27.
肝病合并糖尿病
• 糖尿病相关肝病
糖原累及性肝肿大、NAFLD、降糖药物相关肝毒性
• 肝病相关糖尿病
肝硬化、丙型肝炎、NAFLD、肝移植术后
肝病和酗酒者禁用，因其可增加乳酸酸中毒的风险。 • 研究发现，使用二甲双胍对2型糖尿病合并脂肪肝患者有 益，且无致肝毒性的报道。二甲双胍因有轻微的减轻体重 作用而特别适用于肥胖的NAFLD患者。 • Lingvay报道，用二甲双胍(2g/d)联合速效胰岛素类似物 治疗脂肪肝合并2型糖尿病患者3个月，随着HbA1c达标，
治疗
• 一般治疗
• 2型糖尿病合并NAFLD肥胖者应减轻体重。体重减1～ 2kg/周是合适的。 • 运动虽然不是糖尿病肝病的特效治疗方法，但能够改 善外周胰岛素敏感性。 • 避免摄入酒精，原因不仅是酒精对肝脏有毒性，还有 酒精的高热量和其与磺脲类药物潜在的相互作用。 • 严重肝病患者中超过50%者存在营养不良，药物治疗 一般在加强支持、改善患者营养和全身状况后进行。