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A C
B
Science Vol 280, April 1998
四、离子通道的生理功能
1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联 3、调节血管平滑肌的舒缩活动 4、参与细胞跨膜信号转导过程 5、维持细胞正常形态和功能完整性
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第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 钠通道阻滞剂： 1、局麻药：普鲁卡因 2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平 3、抗心律失常药：奎尼丁
Chapter 21 离子通道概论及钙通道阻滞药
Introduction to Ion Channels & Calcium Channel Blockers
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第一节 离子通道概论
位置：细胞膜蛋白质 功能：离子进出细胞之用 意义：电活动的基础（RP、AP） 调节：膜电位，受体 分类：电压门控、化学门控；
◎ 1976-1981 开创膜片钳技术 ◎ 1991 诺贝尔生理或医学奖
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Patch-clamp(膜片钳)技术
电极 电极 K+ Na+ Ca2+
+--+-
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二、离子通道的特性
(1) 选择性（selectivity） Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道 (2) 门控性（gating） 化学门控：膜外侧化学信号控制 电压门控：膜两侧电位差控制
Na+，K+，Ca2+，Cl- 等 状态：静息，激活，失活
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一、离子通道研究简史
Patch-clamp技术 分子生物学技术
单细胞电流记录
基因克隆及蛋白表达
Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 通道蛋白功能测定
离子通道的结构与功能
药物作用机制
新药开发
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Patch clamp
Erwin Neher Bert Sakmann
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离子通道的门控特征
激活门 静息态
激活门 除极化
Na+ Ca2+
激活态
失活门 K+
复极化 激活门 复活
失活门 失活态
失活门
三、离子通道分类
（一）根据激活的方式分类： 1、电压门控离子通道(voltage gated channels)
Voltage-dependent；Time-dependent 2、化学门控离子通道(ligand gated channels)
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（2）负性频率和负性传导作用
抑制窦房结4相 Ca2+内流→4相除极速度↓ →自律性↓→心率↓
抑制房室结0相Ca2+内流→0相除极速度↓→ 房室传ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ↓
维拉帕米、地尔硫卓：作用强 硝苯地平：作用弱
整体---反射性交感神经兴奋---部分抵消
2.对平滑肌的作用
（1）血管平滑肌 全身小A舒张→外周阻力→BP↓ 冠A舒张：大输送血管、小阻力血管、侧枝血管 舒张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用较强 舒张肾脏小动脉→利尿
雷诺病—尼莫地平、硝苯地平 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—维拉帕米 对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂）—维拉帕米
【体内过程】
口服均能吸收，首关效应大，生物利用度低， 肝中代谢，肾脏排泄
【不良反应】
1、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红 2、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞 及心功能抑制。
4.对红细胞和血小板结构和功能的影响
（1）对红细胞的影响 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞 变形能力，降低血液粘滞性
（2）对血小板活化的抑制作用
5.对肾脏功能的影响
增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率 的影响小；有排钠利尿作用。
四、钙拮抗药的临床应用
1、高血压：理想的抗高血压作用 2、心绞痛(angina pectoris)：
功能：主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，
影响平滑肌的舒缩活性 11
4、氯通道(chloride channels)
分布：兴奋性细胞膜 非兴奋性细胞膜：如肥大细胞 细胞器质膜：溶酶体、线粒体
9种亚型之一：γ-氨基丁酸受体(GABA-R) 属配体门控Cl-通道，分布在CNS
GABA与GABAA受体结合→氯通道开放→ Cl-内流→细胞膜超极化→突触后抑制
维拉帕米，地尔硫卓：具有亲水分子 降低开放速率
失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延长失活时间
细胞膜外侧
去极化
Ca2+
复极化 细胞膜内侧 静止态 (d=0, f=1)
(复活)
Nif
Ver 激活态(d=1,f=1)
(失活）
失活态(d=1, f=0)
电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统 23
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二、作用于钾通道的药物
（一）钾通道阻滞药
(potassium channels blockers, PCBs)
1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX) 2、非选择性：四乙基胺（TEA）
4-氨基吡啶（4-AP） 用于肌肉麻痹，中枢抑制 3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲 4、Ⅲ类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔
复习题：
1.离子通道的分类； 2.作用于钠通道的药物，作用于钾通道的药物 分类，用途； 3.掌握钙通道阻滞药的分类、药理作用和临床 应用。
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变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。 Ca2+拮抗药是首选药(硝苯地平）
稳定型：劳累、激动时发作。 三类药物均可使用
不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作 维拉帕米和地尔硫卓效果好
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3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米 4、脑血管疾病：
尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛
5、其他：
（2）其他平滑肌 松弛支气管平滑肌：防治哮喘 较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：
解痉作用，以苯烷胺类的作用最强
3. 抗动脉粥样硬化作用
①阻止钙超负荷造成的动脉壁损害 ②抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和动脉基质 蛋白合成，增加血管壁的顺应性。 ③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 ④降低细胞内胆固醇的水平
递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启
（二）根据选择通透的离子分类 钠通道、钙通道、钾通道、氯通道
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1、钠通道(sodium channels)
均为电压门控离子通道。已克隆9种基因
功能：维持细胞膜兴奋性及传导性 位置：心脏、神经、肌肉细胞 特征：①电压依赖性
②激活、失活速度快 ③有特异性激动剂和阻滞剂
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2、钙通道(calcium channels)
1、电压门控性：L T N P Q R亚型 已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种 是外钙内流的主要途径 2、受体调控性：IP3Rs，RyRs 存在细胞器上，是储钙释放的主要途径
第二信使(IP3、Ca2+)→激活受体→ 通道开放→内钙释放
故称为细胞内受体门控离子通道 10
3、钾通道(potassium channels)
分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。 1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。
类型：
1、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito，If 等 2、钙依赖性钾通道： BKCa，IKCa，SKCa 等 3、内向整流钾通道：IK1 等 4、配体敏感钾通道：KATP，KAch 等
2. 频率依赖性: 通道开放越频繁，阻滞作用越强 对房室结作用占优势 对心脏选择性高；
维拉帕米，地尔硫卓 3. 电压依赖性: 除极水平越高，阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高
硝苯地平
三、钙拮抗药的药理作用
1.对心肌的作用
（1）负性肌力作用(直接作用)
间接作用：扩血管、降血压→反射性交感 神经兴奋→正性肌力（硝苯地平作用强）
(calcium antagonists)
钙离子的生理意义 参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神 经递质释放、腺体分泌等
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一、钙拮抗药的分类
（一）选择性钙拮抗药 1.二氢吡啶类（DHPs）：
硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等
2.苯并噻氮卓类（硫氮卓类，BTZs）：
地尔硫卓（diltiazem）等
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（二）钾通道开放药
(potassium channels openers, PCOs)
根据化学结构分7组
用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血 性心衰，有心肌保护作用等
第三节 钙通道阻滞药
(calcium channel blockers ，CCB)
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概 述
概念：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖 性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药
3.苯烷胺类（PAAs）：
维拉帕米（verapamil）等
（二）非选择性钙拮抗药
普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等 20
二、钙拮抗药的作用机制
α亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 ---与钙拮抗药结合→通道蛋白质构象变化→
阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻 塞通道所致）。
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1. 通道的机能状态与药物的理化性质： 静止态：通道关闭，但可被激活； 激活态：通道开放，Ca2+转运;