X-linked prliferative Syndrme , XLP （X-连锁淋巴增殖综合征）
噬血细胞综合征的分类
• 继发性（获得性）：
外源性因素（病原微生物、毒素）
（感染相关性噬血细胞综合症，IAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)
内源性因素（组织损害、代谢产物）
（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征，ＭＡＳ）
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噬血细胞综合征的分类
• 原发性 (家族性):
已知基因缺陷： 穿孔素( perfrin )基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因
未知基因缺陷：
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免疫缺陷
Chediak-Higashi syndrome 白细胞颗粒异常综合征）
Griscelli syndrome (部分白化伴有多种免疫异常)
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临床表现
• 主要临床表现 持续性发热 肝脾肿大
• 次要临床表现 淋巴结肿大 黄疸 神经系统表现（包括影象、CSF改变）
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实验室检查
• 全血细胞减少
• 转氨酶 胆红素 铁蛋白 甘油三酯 纤维蛋白原
• 巨噬细胞吞噬现象
(吞噬RBC、WBC、PLt)
2020/6/28 注：输血、外科术后亦可见吞噬RBC现象
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发病机制：淋巴细胞介导溶细胞作用示意图
靶细胞
杀伤性 T细胞
穿孔素 “打孔”
介导性颗粒 （穿孔素、 颗粒酶）
细胞膜损伤
调亡 或坏死
细胞凋亡或坏死2020/6/28Fra bibliotek发病机制
持续性 的感染
不溶解
持续性的激活 和增值
不溶解
持续性激活 弥散
器官的侵潤
噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图
• 穿孔素基因缺陷（20-40%）
源自人NK细胞,NKT细胞…
孔形成蛋白-即称之为“穿孔蛋白” （Perforin）
FHL1: 9q21.3-22 FHL2: 10q21-22
• MUNC 13-4基因突变 与细胞毒细胞分泌穿孔素、颗粒酶（granzymes ）等有关17q25
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穿孔素 (Perforin) 的作用机制
鉴别诊断
• 家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分问不到家族史 • 年龄：<2岁，多为原发性（家族性）
2-8岁，原发，继发 >8岁，多为继发 • 诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒）
肿瘤、免疫紊乱等 • NK细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段
性
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摘自：国内2002年以来部分核心期刊
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No Image
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诊断
HPS诊断指南（HLH-2004） 符合下列2项中1项者即可诊断:
1. 分子生物学诊断符合HPS
2. 符合下列8项中5项者以上者
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初诊标准:
临床标准
1.发热，持续时间≥7天，最高体温 ≥38.5oC
2.脾大，（肋下≥3cm）
• 时间：95年-2005年
• 共194例 男116例，女78例，男：女=1.49 • 1月- 4岁：146例（75.2%），
5岁-78岁：48例（24.8%） • 首发症状：发热189例（97.4%），
肝脏肿大146例（75.2%）， 脾脏肿大135例（69.6%） 淋巴结肿大90例（46.3%） • 全血细胞减少：136例（70.1%） • 肝功能异常: 146例（75.3%） • 骨髓涂片：100%吞噬各种血细胞现象
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治疗
原则： • 确诊后应立即治疗 • 化疗仍是目前最多选用的方法 • BMT是治疗家族性HPS的唯一方法
（化疗缓解后） • 部分继发性病例感染控制后，可短时间内恢复
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治疗
HLH-2004方案：
早期治疗： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周减半量， 第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。 足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共6周。 环孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第3～6周每周1次，共4次。
（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS ）
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发病机制- 先天性或获得性免疫缺陷
• 由于基因缺陷，NK细胞和CTL细胞数量与功能受到 损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障 碍，不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在 并不断加重以及多脏器损伤（uncontrolled inflammatory process）；
• “ 细胞因子风暴 ”- “导致所有临床表现的主因”
干扰素-γ（IFN- γ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 肿瘤坏死因子-α ( TFN-α)
这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤 T 细胞和 NK 细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。
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遗传缺陷 T细胞、NK细胞功能缺陷
病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞
感染因素
活化的T细胞、NK细胞持续增多
Th1细胞活化 胞
分泌细胞因子 (IFN-γ、GM－CSF）
肿瘤细
活化巨噬细胞
活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）
组织损伤
发病机制
5.组织噬血细胞(骨髓、脾脏和淋巴结）,无恶性病证据
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新诊断标准：
６．NK细胞活性降低或完全缺如 ７．血清铁蛋白≥500μg/L ８．可溶性CD25（sIL-2受体）≥2400U/ml
注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素 和Munc13-4基因突变和父母近亲婚配
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• 由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润 和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感 染、出血和多脏器功能障碍。
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发病机制
• 穿孔素（ Perforin ）蛋白 基因表达缺失
• NK、NKT细胞功能的减 低和缺失（细胞毒颗粒释 放功能紊乱）
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NK细胞
发病机制：基因检测
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实验室标准：
3.血细胞减少: （外周血可有2系或3系受累） a. Hb＜90g/L（新生儿＜ 10g） b. 血小板 ＜100×109/L， c. 中性粒细胞＜1.0×109/L)
4.高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白血症: a. 甘油三脂（空腹）≥3.0mmol/L（ ≥ 265mg/ml） b. 纤维蛋白原≤1.5g/L