纳米给药系统的研究与进展姓名:武长江专业:药学学号:2009326660075 纳米给药系统(nanoparticle drug delivery system，NDDS)是指药物与药用材料一起形成的粒径为1～1000 nm的纳米级药物输送系统(DDS)，包括纳米粒(nanopartieles，NP)、纳米球(nanospheres，NS)、纳米囊(nanocapsules，NC)、纳米脂质体(nanoliposomes，NL)、纳米级乳剂(nano-emulsion，NE)等。

由于纳米尺度下的DDS及其所用材料的性质、表面修饰等，NDDS在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物的毒副作用等方面表现出良好的应用前景，因而成为近年来药剂学领域的研究热点之一。

国外有关NDDS报道文献最早见于1978年[1]，至今相关的研究论文已逾2000篇。

我国内地于20世纪80年代末以文献综述的形式对NDDS进行了介绍[2]，当时将nanopartiele称为毫微粒，90年代初开始实验研究，至90年代末称之为纳米粒(NP) 及纳米球(NS)、纳米囊(NC)，至今发表相关研究报告200余篇。

本文就我国内地在NDDS方面的研究与应用作综述，并对照国外NDDS的研究新成果，初步分析国内NDDS研究所存在的问题。

1 NDDS的类型及制备方法1．1 高分子材料NP包括NS、NC等。

根据材料的来源可分为合成的可生物降解聚合物NP和天然的高分子材料NP两种类型。

合成的可生物降解聚合物NP是研究最早、目前研究最多的NDDS，其主要特点是：生物相容性好，对内皮网状系统(RES)、肿瘤、炎症等部位有生物靶向性，可被机体内的脂酶生物降解后缓释药物并能降低药物的毒副作用，材料降解后可被机体清除等，尤其适合于包载脂溶性药物。

常用的聚合物材料有聚乳酸(PLA)、乳酸一乙醇酸共聚物(PL—GA)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)等。

此类NP的制备方法以乳化一溶剂挥发法为主，如以PLGA为材料，分别以聚乙烯醇(PVA)和Poloxaner 188为乳化剂制得复乳，再以旋转蒸发挥去有机溶剂制得胰岛素PLGA-NP[4] 。

PACA—NP制备多采用乳化聚合法将药物直接包封于NP中(一步法)[5][6]；或先将材料制成空白NP，再在一定的条件下将药物通过静态吸附制成载药NP(二步法)[7][8]。

其他聚合物材料如ε一己内酯一D.L-丙交酯嵌段共聚物等也制成了载药NP[9]天然高分子材料具有低毒、生物相容性好、来源广等优点，是NDDS的良好材料，常用的有白蛋白、淀粉、壳聚糖、海藻酸钠等。

不同材料的NP制备方法不同，以白蛋白为材料的载药NP一般以乳化一加热固化法制备，如5-FU白蛋白NP[10] ；淀粉NP制备多用反相乳液交联法，制备时先乳化成乳液，然后加入交联剂使分散的淀粉液滴形成淀粉NP[11] 。

壳聚糖NP和海藻酸钠NP可用凝聚法制备[12][13]。

1.2 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)SLN是一种以内源性生理物质——长链饱和脂肪酸(硬脂酸)为材料制成的NP，在体内有固定的降解途径，生物相容性好，比合成的高分子材料安全性好；在室温下为固体，理化性质稳定，可以克服脂质体、类脂体、乳剂等不稳定性问题；制备工艺简便，易于工业化大生产。

因此，SI N是一种较有前途的新型药物载体。

SLN常用制备方法为热融分散法，制备时将药物、磷脂、硬脂酸等混合加热至80℃作为油相，在搅拌下加入到相同温度含表面活性剂的水溶液中形成粗乳，然后再经高压乳匀后得到载药SLN[14 ]。

其他方法如熔化一匀化法[15]、乳化蒸发一低温固化法[16] ，制备原理与热融分散法相似。

另外，于波涛等以磷脂为载体材料，采用物理凝聚法制备了5- FU前体药物SLN[17]。

1.3 纳米脂质体(nanoliposomes，NL)普通的脂质体是微米级的类脂质双分子层结构，大小为1～100 μm。

如果在脂质体的类脂质双分子层中加入适当的表面活性剂，则可形成NL。

NL 除粒径小于普通脂质体外，还具有高度的自身形变性，尤其适合作为透皮吸收、黏膜给药的载体。

NL的制备方法与脂质体相似，一般采用逆相蒸发一超声分散法，制备时先将磷脂溶于有机溶剂中，加入含药的缓冲溶液，制备初乳，旋转蒸发除去有机溶剂，再加入缓冲溶液超声制成NL[18 ]。

也可以将水合成乳的混悬液用微孔滤膜过滤，制备成粒度适宜的NL。

微孔滤膜过滤可在温和条件下使脂质体破碎和重建，过程可控性更好[19]。

1.4 磁性纳米粒(magnetic nanoparticles，MNP)MNP是将药物与磁粉共同包载于NP中形成的具超顺磁性的NP，经注射进入体内大循环后，在体外磁场的引导下能定位于某一组织或病灶部位，以达到提高疗效、降低药物毒副作用的目的，并能延长药物的作用时间。

国内常见的MNP为磁性白蛋白NP (MBNP)和磁性葡聚糖(或羧甲基葡聚糖)NP (MSNP)。

与普通白蛋白NP一样，MBNP的制备也多采用乳化_力口热固化法，乳化的方法可以在搅拌条件下乳化或超声乳化，加热固化的温度视对药物活性的影响而定，如制备阿霉素MBNP以115℃为宜[20] 。

共沉淀法是MSNP制备的常用方法，具体操作是：将材料与铁粉溶于水中，搅拌下加入适量的NH4OH，7O℃下反应30 min后用酸调pH至中性，离心去除聚集物，样品经透析后用葡聚糖柱分离得到MSNP [21] 。

1.5 免疫纳米粒(immunonanoparticles，INP)白蛋白NP (BNP)进入体内后可被RES中的单核一巨噬细胞吞噬，因而BNP对RES器官具有被动靶向性，这种靶向性还不能对特定的病灶组织具有高选择性，难以避免药物对正常组织的影响。

将肿瘤特异性抗体吸附或交联于载药BNP上，形成抗体导向NP即INP，对特定癌细胞具有主动靶向性，是抗癌药物的优良载体。

INP的制备是在BNP的基础上进行的，制备时，先采用乳化一加热固化法制备BNP，然后再应用适当的交联剂将单克隆抗体偶联于BNP上，形成INP[22]。

常用的化学偶联剂为N一琥珀亚胺基一3一(2-吡啶二硫)丙酸酯(SPDD)。

1.6 纳米乳剂(nanoparticle emulsion，NPE)NPE是在乳剂的基础上，经高压乳匀后制得的纳米级乳剂，其对RES、炎症部位等具有良好的靶向性，并能降低药物的毒副作用。

目前是我国惟一能产业化生产、有上市品种的NDDS。

NPE的制剂处方与乳剂一样由水相、油相、乳化剂等组成，根据需要加入适当的助表面活性剂、稳定剂等。

制备时先经乳化成粗乳，再以高压乳匀制得NPE[23]。

1.7 囊泡(niosome)囊泡由表面活性剂、胆固醇和十六烷基磷酸混合形成的双分子层微型囊体。

与脂质体不同的是，囊泡用非离子型表面活性剂代替两性表面活性剂磷脂，不仅具有脂质体的优点，而且能克服磷脂不稳定、来源不一等问题[24]。

抗癌药物喜树碱囊泡的制备采用薄膜分散法，以司盘、胆固醇为主要膜材，将药物与膜材溶于有机溶剂中，于旋转蒸发器中形成脂质薄膜，加缓冲液分散后制得喜树碱囊泡[25]。

国内文献中的NDDS类型及制备方法见表1。

表1 国内文献中的NDDS类型及制备方法NDDS类型: 制备方法聚酯纳米粒: 复乳一溶剂蒸发法，溶剂扩散法，乳化法PBCA纳米粒: 乳化一聚合法，空白吸附法白蛋白纳米粒: 乳化一固化法淀粉纳米粒: 反相乳液聚合一溶剂蒸发法，空白吸附法壳聚糖纳米粒: 复凝聚法，凝聚法海藻酸钠纳米粒:固体脂质纳米粒: 热融一匀质法，冷压匀质法，乳化蒸发一低温: 固化法，凝聚法，乳化一溶剂蒸发法纳米脂质体: 逆相蒸发法，薄膜蒸发法，超声分散法纳米乳剂: 高压乳匀法囊泡(类脂质体) : 薄膜分散法磁性纳米粒: 共沉淀法，乳化固化法免疫纳米粒: 化学偶联法2 NDDS的质量评价2.1 外观形态及粒径分布NDDS的外观形态一般采用透视电子显微镜(TEM) 或扫描电子显微镜(SEM)照相后进行直观观察。

TEM拍照能给出NDDS中粒子的平面形态，并能看出粒子的分散状态。

SEM拍照则能给出颗粒的三维形态。

粒径大小及其分布对评价NDDS 有重要的意义，NDDS一些生物学性质与粒径有关，如被动靶向性、口服吸收、黏膜吸收等。

最初测定NDDS的方法是对TEM 照片用图像分析系统扫描l2 或用测微尺量取一定数量NP后经统计得出粒径大小及其分布。

目前粒径的测定方法是使用基于激光散射技术的粒度测定仪测定。

2.2 zeta电位测定测量zeta电位可以预测NDDS组成的胶体分散体系的稳定性，通常NP所带zeta 电位的绝对值越大，NP间的相互排斥力也越大，体系越稳定。

NDDS胶体溶液的zeta电位测定常用两种方法：电泳法[27]和zetasizer仪器测定[12]。

2.3 包封率与载药量包封率(enbedding ratio，ER)和载药量(Loading ca—pacity，LC)分别反映药物被包封于NP的百分率和药物与载体材料之间量的关系。

测定ER、IC 的关键在于测定包载于NP或未被包载药物的量测定。

药物包载于NP方式主要有3种：包埋(球式)、包封(囊式)和表面吸附。

不同的NDDS载药方式各异，ER、LC测定方法也不同。

离心法是分离未被NP包载药物的常用方法，经高速离心后NP沉于底部，取上清液可测得未被NP包载药物的量[4]。

葡聚糖凝胶柱(如Sephadex-50)也常用于分离胶体溶液中NP部分，然后将收集到的NP用有机溶剂溶解测定包载于NP中药物的量[8]。

也可用超滤法过滤后溶液测定未被包封的药物的量[28] 。

根据测得的包载于NP或未被包载药物的量及投药量、载体材料用量计算出ER 和LC。

2.4 体外释药药物研制成NDDS主要目的之一是缓释药物，以延长药物的作用时间、降低药物的毒副作用。

因此，体外释药是评价NDDS的重要指标。

NDDS体外释药的研究常采用动态透析法，以生理盐水或蒸馏水为释药介质，37℃恒温下每隔一定的时间取样测定释药量，然后将测定结果进行曲线拟合，找出释药规律，求出相关的参数[29]。

一般来说，释药速度从快到慢依次为：纳米乳剂>纳米脂质体>天然高分子材料NP>合成的聚合物NP、SLN。

2.5 体内药物动力学和体内分布两者均反映NDDS的体内过程，是NDDS体内评价主要项目。

NDDS的缓释药物特征，仅以体外释药试验结果不具说服力，必须通过体内药物动力学研究才能作出客观的判断。

研究时，将NDDS通过适当的给药途径给予动物后，测定不同时间点的血药浓度，数据用3P87程序处理，拟合药物代谢的房室模型，求出t ,C ,K、AUC、等基本参数，根据参数对NDDS的体内过程作出判断[30]。