钥锁模型－－－刚性结构
药物和受体相互作用的因素：

疏水键、静电引力、氢键和螯合键－－主要结合力 静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥
蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力
蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只 有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空 间结构中也起一定的作用


二维定量构效关系（2D-QSAR）

1868年Crum-Brown和Fraser发表了QSAR方面的第一个方 程Ф=f（C） 随后的几十年，亲脂性和生物效应、毒性、麻醉活性以及其他 非特异性生物活性的线性关系被发现 20世纪60年代，Hansch-Fujita发现活性与疏水参数、电性 参数和立体参数相关，提出Hansch方程: log(1/C) = -k1π2+k2π+k3+k4ES+kS 注：C为化合物产生指定生物效应物质量的浓度； π 、、ES 分别表示疏水性参数、电性参数和立体参数； k代表各项因素 贡献大小的系数
国内－－中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科学 技术大学计算机分子设计实验室、北京大学化学系、北京军科院等
CADD的作用
大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物 力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定 程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新 药 以美国Structure Bioinformatics Inc.(SBI)提供的数据为例，平均 每个新靶点需筛选10万个化合物，传统药物设计命中率在0.1～ 0.01％，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可提高到5 ％～20％，可以减少99.9％的费用 应用CADD成功设计出新型药物的例子很多，eg：治疗青光眼 的碳酸酶抑制剂多佐拉米（Dorzolamid）、HIV蛋白酶抑制剂 类抗艾滋病药物扎那米韦（Zanamivir）等，而进入临床研究阶 段的药物更多
O HN O N H O N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
嘧啶氮芥
毒性基团
药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往往存在于癌 细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，则越安全 可能致癌基团： 环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含
杂原子的类似物

第二节 CADD的理论基础
药物作用的分子药理学基础（受体学说）
受点：
也称结合位点，是配基和受体发生分子间相互作用而结合 的 部位，有着十分复杂的作用和空间特征
诱导契合：
Koshland认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是 互补的，在酶和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中心 受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这种构 象的诱导变化是可逆的。 如蛋白质大分子，为柔性结构，可通过自身的变化，开启或关 闭与其他分子结合的部位，从而产生一系列的生物效应。
药效基团
• 亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药物 活性起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、正 负电荷和疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂原子、 极性官能团、芳香环，如N、O、OH、COOH等
H
H N
SO2NH
R
• 磺胺类抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构，改变 此结构，则活性将降低或消失
CADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭 新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、 分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等 学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等 为理论依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据 库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物 设计。
第五章 计算机辅助药物设计
16/03/2005
参考书
仇辍百等. 药物设计学. 北京: 高等教育出版 社,1999, 11 陈凯先等. 计算机辅助药物设计—原理、方法及 应用. 上海: 上海科学技术出版社, 2000, 10. 叶德泳等.计算机辅助药物设计导论. 北京：化学 工业出版社, 2004, 1 徐筱杰等.计算机辅助药物分子设计.北京：化学 工业出版社, 2004,7.



二氢吡啶类钙通道阻断剂（DHPs）与受体的结合活性如下：
Log(1/C) = 7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1.288B1p+1.948m
O，m取代基的最小宽度参数B1增大可使活性增强，但间位取代基的长 度参数L增大则使生物活性减弱 P取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱 m可有吸电子基团，但是m的取代基不宜过大，而对位则不应有取代基 另有研究表明，o取代基疏水性大、p位疏水性小对生物活性有利
故推测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：
X(o,m,p) H3CO2C H3C N CO2CH3 CH3
三维构效关系方法（3D-QSAR）
20世纪80年代中期由Cramer提出，以配体和受体
的三维结构为基础，根据分子的内能变化和分子间相
互作用能的变化来定量地分析三维结构与生物活性间 的关系。
分子形状分析法（molecular shape analysis，MSA) 距离几何法（Distance geometry，DG） 比较分子力场分析法（Comparative of Molecular Field Analysis，CoMFA）
药动基团
药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程 的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质， 当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物 据统计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有1/3因为药 动学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作 ADME评价，减少药物开发的风险 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、糖 基等生物代谢基本物质，使药物分子具有类似天然物质被转运的 性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性 如氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合， 靶向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低
比较分子力场分析法（CoMFA）
药物分子与受体之间的可逆相互作用主要是通过非共价 结合，如范德华作用、静电作用、氢键作用和疏水作用等实 现的。作用于同一受体的一系列药物分子，它们与受体之间 的各种作用力场应该有一定的相似性。这样，在不了解受体 三维结构的情况下，研究这些药物分子周围的力场分布，并 把它们与药物分子活性定量地联系起来，既可以推测受体的 某些性质，又可以依此建立一个定量模型，设计新化合物， 并定量地预测化合物的活性。Biblioteka 重大突破：计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路
与方法计算机化，综合和借助多学科的先进技术、
方法和成果，为合理药物设计提供强有力的基本 工具和手段，离开计算机的辅助，合理药物设计
是寸步难行的。
第一节 计算机辅助药物设计概述
Computer-Aided Drug Design（CADD）
药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）
概念： 构效关系（SAR): 药物的化学结构和生物活性之间的关系－－－
药物设计学的基础 药物效应动力学－－生物活性的变化使生物系统的状态发生改变 药物代谢动力学－－药物在生物系统内发生的位臵上和分子结构上 的变化 目的： 获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认 识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性 意义： 可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论依据和 实际指导，如诺氟沙星－－1978年日本杏林公司采用定量构效关系设 计并上市的新药
药物发现
药物开发
药物应用
药物发现
药物筛选 药物分子设计 获取药物分子
临床前研究
普通药理学研究 药效动力学研究 药代动力学研究 毒理学研究
临床研究与应用
I 期临床研究 II期临床研究 III期临床研究 不良反应监测
图1 新药研究的基本过程
Drug Design Process
TRIPOS BIOTECH
N-氧化剂、N-羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质
烷基硫酸酯或磺酸酯 -内酯和醌类 可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃
－－－有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒性、致 癌、致突变的基团
药效构象 活性构象≠最低能量构象
定量构效关系（QSAR）

利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（二维 结构、三维结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、 毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等） 之间的关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化 学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据 回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律 生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或 摩尔浓度的负对数[log(1/C)]来表示 标准生物效应多采用剂量－效应曲线的敏感部位，如IC50， LD50，ED50
三维药效基团模型
三维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的 作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基 团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体 的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构直 接分析药效基团
三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术， 根据一系列活性分子的结构信息，进行SAR研究， 总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空 间关系，模建3D药效基团模型
CADD的产生
1964年，Hansch建立定量关系，计算机开始介入药物设计领域 －－－计算功能，非真正意义上的辅助 20世纪70年代， CADD产生－－－计算机科学的不断进步以及 量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计算 机科学中的数据库。图形学及人工智能广泛应用于药物分子和 生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、 机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法 20世纪80年代末特别到了90年代，由于生物大分子结构测定技 术和计算机技术的进步，CADD快速发展，日益成熟－－－ CADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，各 种CADD参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段