TXA2
凝血酶IIa
组织 因子
凝血 瀑布 凝血酶原II
纤维蛋白原
纤维蛋白
内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
作用机制
胶元 凝血酶 剪切力
TxA2
放大
膜 磷酸化
TxA2
ADP
放大 凝血
促凝血 表面
P2Y12 受体 激活
持续激活
颗粒 释放
ADP
氯吡格雷
GP IIb/IIIa 激活 血小板聚集
Adapted from: Platelets (2001) 12, 197–209
临床应用
• 用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史 患者的动脉粥样硬化 • 急性冠脉综合征 • 预防PTCA术后再狭窄
动脉粥样硬化血栓形成的临床表现
短暂性脑缺血 缺血性脑卒中 • ACS中血栓形 成是全身动脉 粥样硬化血栓 形成在心血管 系统的体现。 ACS：UA、MI
外周动脉疾病： 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死
Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):1–6
动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程
【噻氯匹定/氯吡格雷】 临床应用
其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每
日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等， 因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷 剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效 关系，在不同个体中有明显差异。
【氯吡格雷】
• 300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对
ADP诱导的最大血小板聚集率的影响： 600mg优于300mg，但900mg与 600mg相似。 • 目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应 用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动 脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联 合应用。
氯吡格雷：药代动力学特性
氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；
应证的临床试验。
三、特异性抑制ADP活化的药物
• 噻氯匹啶 • 氯吡格雷
氯吡格雷 （Clopidogral，Plavix，波力维）
• 氯吡格雷为第２代噻吡啶类化合物,自身无药理 活性,少量经肝脏ＣＹＰ４５０３Ａ４转化为活性 代谢物,后者非竞争性不可逆阻断ＡＤＰ与血小 板Ｐ２Ｙ１２受体结合而抑制血小板功能 • • 对ADP诱导的血小板聚集抑制活性比噻氯匹啶 高30倍 • 须经体内代谢才具疗效
负荷量300mg快速起效 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗？理由？
• ASA的安全性和有效性已经过百年证明 • ASA已为超过3亿人服用 • ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准 • 约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%） • 约8-38%的病人有ASA抵抗 • 对急性期患者，单用ASA作用较弱 • 不耐受患者
外周血管疾病
冠心病合并糖尿病患者 心房颤动
ASA
长期应用
瓣膜置换术后
ST 段抬高的 ACS† 非 ST 段抬高的 ACS†
择期 PCI †
*术前无需停用ASA，术后24 h开始长期服用ASA
† 与氯吡格雷合用
ATC荟萃分析(n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益
危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组 危险降低％
斑块破裂/ 裂纹和血栓形成
正常
脂纹
纤维斑块
粥样硬 化斑块
心肌梗死 中风 严重下肢缺血
无临床特征
心绞痛 TIA 间歇性跛行 年龄增长
心血管死亡
动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础
不稳定心绞痛 无Q波心梗 Q波心梗 卒中 PAD
共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成
斑块破裂
血小板激活、粘附、聚集
二.血小板与血栓形成的关系
血栓形成的机制
血栓
由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血
过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用。
血栓的构成
Fibrin
RBCs
Platelets
RBCs, red blood cells.
动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗
以
抗血小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静 脉 血栓以抗凝为主。
抗血小板治疗药物的作用机理 及临床应用
心内二科
李国栋
目录
• 1.概述
• 2.血小板与血栓形成
• 3.抗血小板聚集药物 • 4 ACS非血运重建患者的抗血小板治疗
Hale Waihona Puke 述• 动脉粥样硬化血栓形成是目前世界 上导致死亡的主要原因
动脉粥样硬化血栓形成* 是目前世界上导致死亡主要原因†1
AIDS 肺疾病 创伤 癌症 感染和寄生虫性疾病 动脉粥样硬化血栓形成* 0 5 10 死亡率(%)
血栓形成
动脉粥样硬化血栓形成事件
(心梗, 卒中, 心血管死亡)
动脉粥样硬化血栓形成事件的 重要临床表现
通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起 未阻 塞的 管腔 引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导 的纤维蛋白原交联性血小板聚集
GP IIb/IIIa 血小板
血栓 团块
纤维蛋白原 破裂的斑块 动脉管壁
抗血小板更好
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.
使用阿司匹林：效益-风险比是否合理
阿司匹林的净获益？出血仍需关注！
阿司匹林治疗获益远远大于风险
16项试验55 462名患者，阿司匹林平均273mg/d，平均治疗37个月
Years
健康
任何冠脉疾病史
急性心梗病史
卒中史
1. Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458–466
Analysis of data from the Framingham Heart Study AMI = 急性心肌梗死
常见的血栓栓塞性疾病
• 心肌梗死（ MI） • 缺血性脑梗塞（ CI） • 外周血管病（ PAD） • 静脉血栓栓塞（ VTE）
阿司匹林剂量 500-1500 mg 160-325 mg 75-150 mg <75 mg Any aspirin 研究数 OR*(%) 34 19 12 3 65 19 26 32 13 23 （P<.0001）
0 0.5 1.0 1.5 抗血小板更差 2.0
Odds Ratio 出血发生率
≥ 200mg 3.7% < 200mg 2.8% < 100mg 1.9%
85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活 性代谢物； 血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30 分钟 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物 浓度和抗血小板药效与健康人相似
氯吡格雷：药效动力学特性
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血 小板永久失活 口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率 抑制40-60%),停药5天恢复
• （二）抑制细胞间的相互作用
• 1.抑制血小板与白细胞间相互作用
• 2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附
• 3.通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘 附 • 4.抑制血小板与Rbc的相互作用
阿司匹林 — 冠心病抗血小板治疗的基石
ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用： 2005中国专家共识 慢性稳定型心绞痛 既往心肌梗死史 冠状动脉搭桥术*
双嘧达莫（潘生丁）
• [机制]抑制血小板黏附（1）抑制磷酸二 酯酶活性；增加cAMP（2）增强内源性 PGI2；抑制腺苷再摄取； • [应用]（1）人工心脏瓣膜，与阿司匹林 或华法林联用；（2）周围血管病；（3） 不能耐受阿司匹林的患者 • [不良反应]头痛、潮红、眩晕
【西洛他唑 】
作用机制
是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶III，从 而使血小板内的cAMP浓度升高，进而可以使游离钙更多 地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的 一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减
不同种类抗血小板药的作用机理
PGI2 （ 潘生丁） 促进
氯吡格雷 西洛他唑
PDE
阿司匹林
腺苷酸环化酶 膜磷脂
ATP
cAMP Ca
5’AMP
Ca2+ Ca
抑制作用 促进作用
花生四烯酸 Ca2+ 环氧化酶 血栓素 合成酶
PGG2(H2) TXA2
贮藏颗粒
GPIIb/IIIa受 体拮抗剂
纤维蛋白原
诱导血小板聚集 引起血管收缩 释放ADP，5－羟色胺等 二次聚集
2
0
心血管病事件发生率 （每1000例患者）
–2 –4 –6
–12‰ P<0.00 1
–9.7‰ P<0.00 1
–13.7‰ P<0.001
–3.6‰ P<0.001
–3.1‰ P=0.02
+1.2‰ P<0.00 1
–8
–10 –12 –14
获益 风险
二、增加血小板内环核苷酸的药物
• （一）增加cAMP药物 • 前列环素（PGI2） • [机理]与血小板膜特异受体，激活腺苷酸 环化酶，促进cAMP生成 抑制磷 脂酶、环氧酶 • 促进钙库对钙的再摄取 • 抑制血小板聚集