注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗药物临床研究指导原则 Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)2008年12月 欧洲药品管理局发布2010年3月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译药审中心最终核准目录概要 (4)1. 引言 (4)1.1 诊断 (5)1.2 鉴别诊断 (5)1.3 流行病学和合并病症 (6)2. 范围 (6)3. 法律依据 (6)4. 患者特征和选择 (7)4.1 诊断和入选标准 (7)4.2 排除标准 (8)5. 疗效评价方法 (8)5.1 主要疗效终点 (8)5.2 次要疗效终点 (9)5.3 其他的支持性疗效标准 (9)6. 临床试验的策略和设计特点 (9)6.1 在人体中的早期研究 (9)6.1.1 药效学 (9)6.1.2 药代动力学/相互作用 (9)6.1.3 剂量效应研究 (9)6.2 治疗验证性研究 (10)6.2.1 短期试验 (10)6.2.2 长期试验 (10)6.3 在特殊人群中的研究 (11)6.3.1 成人 (11)6.3.2 学龄前儿童 (12)7. 临床安全性评价 (12)7.1 一般建议 (12)7.2 特殊的不良事件 (12)7.2.1 反跳/撤药/依赖 (12)7.2.2 中枢神经系统（CNS）不良反应 (13)7.2.3 血液学不良反应 (13)7.2.4 心血管不良反应 (13)7.2.5 内分泌不良反应 (13)7.3 评价包括长期治疗安全性的临床安全性人群暴露程度 (13)注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗药物临床研究指导原则概要注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）是最常见的儿童和青春期精神病之一。
该疾病被认为会对学习和发育造成重大影响。
药物治疗的益处已经从经验上得到了证实，而且有几种药品已在市场上销售。
尽管该疾病主要发生在儿童和青少年，但是其体征和症状可能不会自行消失，患者到成年时仍然会出现。
针对ADHD综合征的这些新观点对于药物开发领域而言是一种挑战。
然而，该指南旨在提供ADHD新药评价指南（主要针对的是儿童期发病的ADHD）。
此为首个以精神病学角度说明精神疾病的治疗指南，该指南应与其他EMEA和ICH指南一起进行解读，后两者可适用于相似的情况和患者人群。
1. 引言注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）是一种已明确的疾病，其核心特点是注意力不集中、活动过多以及冲动，但是也会影响执行功能。
该病于儿童期发生，同时，常常由于学龄儿童出现了学习问题和社会行为方面的问题而首次诊断出该疾病。
因此，治疗直接针对的是注意力的改善和活动过多/冲动的减少，以使得患者能够专心于工作和行为活动。
哌甲酯是在20世纪50年代首批被报告能够有效治疗“多动综合征”的药物之一。
尽管该药通常被认为是标准治疗，但已有新的具有不同作用机制的药物（例如托莫西汀）上市。
在欧洲，心理分析教育和心理分析教育联合药物治疗通常被认为是标准治疗，常常还会提供行为治疗以维持疗效。
这种情况下，认知治疗，神经反馈训练和饮食方法1被认为可能有效，但没有确切的医学证据。
长期以来公认的是，ADHD的关键症状会随着年龄而改善。
直到最近才发现该疾病的症状可能会持续至成年，因此将药物治疗延伸至该年龄组。
通常情况下，注意力不集中和多动主要出现在成年期，影响工作和社会功能。
由于ADHD 是一种慢性疾病，预期的治疗也是长期性的，因此这里强调了在其他方面健康的患者组中的长期安全性数据的重要性。
1Pelsser LM, Frankena K, Toorman J et al. 2008. A randomised controlled trial into the effect of food on ADHD. Eur Child and Adolesc Psychiatry, to be completed1.1 诊断ADHD首先在儿童和青少年中引起重视，其特点是持续存在的注意力不集中、活动过多-冲动，而这些症状会影响在学校的表现和社会功能。
根据DSM-IV-TR，6/9的注意力不集中或活动过多-冲动区域症状应持续6个月（标准A）。
一些症状应在7岁以前出现，同时在诊断时还应存在一些在学校、工作或社会环境中的影响（标准B-D）。
症状不应是继发于其他精神病（标准E）。
大部分病例都符合注意力不集中和活动过多-冲动的标准，但是任一症状区域均可以占优势，因此应进行亚组分类，即分为联合型、注意力不集中优势型和活动过多-冲动优势型。
ICD-10将ADHD分类至活动过多症中。
除了ADHD独有的症状等级评定之外，无其他诊断工具。
通过磁共振成像技术（MRI22）和功能 MRI（fMRI3）观察到的形态学差异及电生理差异、认知能力的差异和DNA 多态性4均是彻底研究的对象，然而还远未像（生物）标记那样得到广泛应用。
1.2 鉴别诊断ADHD不仅应与活跃儿童在其他方面的“正常”行为相区分，还应与因低智商（精神发育迟缓）或高智商（天才儿童）而导致的儿童分裂行为相区别，在后者的情况下，需求与能力之间是不“相符”的。
尽管常常将对立违抗障碍和行为障碍合并，但是ADHD应与因反复行为失败和无法达到预期而导致的对立行为相区别。
ADHD应与刻板型运动障碍（抽动障碍）相区别，在后者中，活动过多更多地局限在身体的某个部位。
ADHD如果没有合并症存在的话应与其他具有类似症状的精神病相区分，例如情绪障碍及焦虑症和人格障碍。
在儿童中发生的特殊双相障碍不应与ADHD相混合。
首发症状年龄（<7岁）应作为鉴别诊断的标志之一。
如果症状是发生在全身性发育迟缓或精神障碍的情况下，则不应诊断为ADHD。
如果症状是因使用药物而引起，也不应诊断为ADHD。
2Hutchinson A, Mathias J et al. 2008. Corpus callosum morphology in children and adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A meta-analytic review. Neuropsychology 22 (3): 341-93Rubia K, Halari R et al. 2008. Dissociated Functional Brain Abnormalities of Inhibition in Boys with Pure Conduct Disorder and in Boys with Pure Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Am J Pychiatry in press.4Waldman ID, Nigg JT et al. 2006. The adrenergic receptor alpha-2A gene (ADRA2A) and neuropsychological executive functions as putative endophenotypes for childhood ADHD. Cog Affect Behav Neurosci 6 (1): 18-201.3 流行病学和合并病症ADHD是儿童中最常见的疾病之一，其全球患病率据估计大约为5-6%5。
然而，各种来源的患病率并不相同。
DSM-IV-TR中的患病率略微增加（3-7%），原因是其纳入了两种亚型的分级。
在青少年和成人中的患病率研究较少。
在Finish 队列研究中，ADHD在青少年中的患病率高达8.5%，大部分病例为注意力不集中亚型6。
在其他研究中也报告了接近的患病率。
在成人中，一项跨国调查所报告的平均患病率为 3.4%7，与高收入国家（4.2%）相比，低收入国家的患病率（1.9%）较低。
至少在儿童中，ADHD在男孩中要比女孩中更为常见。
在临床样本中已经发现男女的平均比例为5：1，但是在流行病学样本中，该比例为3：1或2：18。
该数字常常取决于所研究的（亚）类型。
对于注意力不集中类型而言，性别差异不是很明显。
在儿童精神病中，合并病症在诊断学中几乎是不可避免的9，10。
因此，ADHD 中合并病症的发生率较高。
仅有30%的病例属于单纯的ADHD。
最明显的合并病症对立违抗障碍和行为障碍。
还可能会合并其他的疾病（例如情绪障碍及焦虑症，学习障碍，Tourette 综合征），但还是应与ADHD相区分。
在年纪较大的受试者中，常发现合并物质滥用。
2. 范围本指南旨在于开发注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗药物期间对申请人进行协助，无论所研究的药物种类为何。
其仅是一个指南；任何对指南的违背均应进行解释并在临床概述中进行讨论。
3. 法律依据本指南旨在为注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗新药的评价提供指南。
该指南应与修正后的指令2001/83/EC以及当前及未来的EU和ICH指南5Polanczyk G, Silva de Lima M et al. 2007. The worldwide prevalence of ADHD: A Systematic Review and Metaregression Analysis. Am J Psychiatry 164:942-9486Smalley SL, McGough JJ et al. 2007. Prevalence and psychiatric comorbidity of Attention Deficit Hyperactivity Disorder in an adolescent Finish population. J Am Acad Child and Adolesc Psychiatry 46 (12): 1575-837Fayyad J, De Graaf R et al. 2007. Cross-national prevalence and correlates of adult attention-deficit hyperactivity disorder. British J Psychiatry 190: 402-098Staller J, and Farone SV 2006. Attention-deficit hyperactivity disorder in girls: epidemiology and management. CNS Drugs 20 (2): 107-23.9Caron C and Rutter M. 1991. Comorbidity in Child Psychopathology: Concepts, Issues and Research Strategies. J Child Psychol and Psychiat 32 (7): 1063-80.10Gillberg C, Gillberg IC etal. 2004. Co existing disorders in ADHD: implications for diagnosis and intervention. Eur Child Adolesc Psychiatry Suppl 1: 180-92中列出的其他相关内容共同进行解读，尤其是针对如下各方面内容：- 支持药物注册的剂量-反应信息– CPMP/ICH/378/95（ICH E4），- 临床试验的统计学原则– CPMP/ICH/363/96（ICH E9），- 临床试验中对照组的选择– CPMP/ICH/364/96（ICH E10），- 基线协变量的调整– CPMP/EWP/2863/99，- 缺失数据– CPMP/EWP/177/99，- 评价临床安全性的人群暴露程度– CPMP/ICH/375/95（ICH E1A），- 药品在儿科人群中的临床观察– CPMP/ICH/2711/99（ICH E11），- 在人体中进行的药代动力学研究（EudraLex vol. 3C C3A）。