[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. J Cancer 2015; 136: E359–86. [2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015[J]. CA Cancer J Clin 2015; 65: 5–29. [3] Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016.
[14] ATAC. Lancet 2010. [15] BIG 1-98. N Engl J Med 2005;353:2747-57. [16] MA.17R. N Engl J Med 2016.
5.3 绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗
20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索：最早在 1982年Klijin [17]报道了布舍瑞林用于绝经前晚期乳腺癌。Tylor 等[18]于1998年在《临床肿瘤学杂志》报道了一项随机对照Ⅲ期 研究，证实了戈舍瑞林与手术去势（即双侧卵巢切除术）疗效 相似；该研究奠定了药物去势在绝经前晚期乳腺癌的治疗地位。 NCCN 2016第2版推荐对于绝经前晚期乳腺癌，应先给予卵巢去 势治疗达到“人工绝经”状态，再按照绝经后晚期乳腺癌进行 处理。 TAM在绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗：1986年报道了TAM对比 卵巢切除术用于绝经前晚期乳腺癌的两个研究，均发表于《临 床肿瘤学杂志》 [19, 20]；证实了TAM与卵巢切除术疗效相似。
肾上腺皮质可分泌多种激素：盐皮质激素 （以醛固酮为代表，功能为维持钾钠离子和水代 谢）、糖皮质激素（以皮质醇为代表）和性激素 （少量雄激素）；肾上腺为绝经后女性雌激素的 主要来源。
内分泌治疗的原理
一部分乳腺癌（60%-70%）的细胞上分布着雌激 素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR），当这 些激素结合到ER和(或)PR上时，就会促进癌细胞 的增殖。 内分泌治疗就是通过各种方式来阻止这些激素与 ER和(或)PR结合。
3.3 乳腺癌内分泌治疗分类-AI
芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，简称 AI）：包括阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑 （letrozole）及依西美坦（exemestane）；20世纪 90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌 的内分泌治疗进入了一个新时代。
[21] J Clin Oncol 2002;20:4628-4635. [22] Adjuvant Exemestane with Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer. This article was published on June 1, 2014,at .
[17] Buserelin. Lancet 1982. [18] J Clin Oncol 1998;16:994-999. [19] J Clin Oncol 1986;4:1326-30. [20] J Clin Oncol 1986;4:178-85.
5.4 绝经前早期乳腺癌内分泌治疗
多年来TAM 5年一直是绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的标准 推荐，绝经前辅助内分泌治疗的热点问题主要有两个：第一是 GnRHa是否能够带来更多获益；第二是能否重复AI在绝经后乳腺 癌辅助治疗的辉煌； GnGHa对比化疗的经典研究：ZEBRA研究[21]于2002年发表：该研 究比较药物卵巢去势（戈舍瑞林2年）与化疗（CMF6个周期）的 疗效；该研究证实ER阳性患者，戈舍瑞林与化疗疗效相似；ER阴 性患者，戈舍瑞林疗效差于化疗。 SOFT与TEXT研究联合分析的结果于2014.6发表于《新英格兰医学 杂志》[22]:该联合分析比较了TAM联合去势与依西美坦联合去势， 提示依西美坦联合去势显著降低疾病复发。St.Gallen 2015则指出， 基于SOFT 和TEXT 研究结果， OFS+AI可以用于复发风险高者， 包括化疗后未绝经、淋巴结阳性个数较多、35 岁以下等患者。
60-70%
ER+
乳腺癌
HER2+/ER+
HER2+ 20-25%
Basal-like 15%
3、乳腺癌内分泌治疗分类
3.1 选择性雌激素受体拮抗剂： 以Tamoxifen为代表 1970年代TAM的问世成为乳腺癌内分泌药物 治疗的里程碑。 TAM能竞争性与肿瘤细胞ER结 合，与E2竞争ER，阻断雌激素与ER的结合，使癌 细胞维持在G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖。
[11] CONTROLLED TRIAL OF TAMOXIFEN AS ADJUVANT AGENT IN MANAGEMENT OF EARLY BREAST CANCER. Lancet 1983. [12] aTTom. ASCO 2013, Abstract 5. [13] ATLAS. Lancet 2013; 381: 805–16.
TAM 5年VS.10年：乳腺癌复发
AI挑战并战胜TAM
受绝经后晚期乳腺癌AI优效于TAM的启示，从20世纪90 年代开始学界对AI在绝经后辅助内分泌治疗进行了大量研 究， 无论是AI作为初始辅助治疗、还是在应用TAM 2-3 年后序贯治疗都显示出比单用TAM有更好的疗效。
对于已经应用TAM治疗5年的患者, 延续使用芳香化酶抑制 剂也能使患者获益；2016年ASCO年会报道了MA.17R研究 延长AI治疗10年的数据，给延长内分泌治疗提供了强有力 的证据。AI是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌 治疗的标准选择。代表性研究包括：ATAC研究[14]、BIG 1-98研究[15]、MA.17R研究[16]等。
[5] 朱大年，王庭槐. 生理学 第8版[M]. 北京：人民卫生出版社, 2013. [6] 谢幸，苟文丽. 妇产科学 第8版[M]. 北京：人民卫生出版社, 2013.
下丘脑-垂体-卵巢功能轴
绝经前女性，卵巢功能受到下丘脑-垂体-卵巢功能轴（性 腺轴）的影响。 下丘脑弓状核细胞分泌促性腺激素释放激素（GnRH）， GnRH进入垂体血液循环，作用于腺垂体性腺受体。 腺垂体在GnRH的刺激下脉冲式产生和释放黄体生成激素 （LH）及卵泡刺激素(FSH)；FSH/LH能刺激成熟卵泡排 卵，并产生雌激素、孕激素。
3.2 乳腺癌内分泌治疗分类-GnRHa
GnRHa（促性腺激素释放激素激动剂）：包括戈 舍瑞林(Goserelin) 、亮丙瑞林(Leuprorelin )等；20 世纪80年代 GnRHa研制成功，并开始用于绝经前 乳腺癌。 相对于手术去势（卵巢切除术）, 药物性去势因其 对卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有较高的 接受程度。
TEXT 和SOFT 研究患者DFS改善情况
6、CACA内分泌治疗指南2015[23]
6.1 治疗时序及治疗前准备 内分泌治疗与其他辅助治疗时序：在辅助化疗后 使用，但可与放疗与靶向治疗同时进行。 治疗前谈话：治疗目的，治疗时间，不良反应等。
[23] 中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范[J]. 中国癌症杂志，2015,5(9)：641-703.




1896年Beatson首先报道双侧卵巢切除术用于治疗晚期乳腺癌，由 此开创了乳腺癌内分泌治疗的先河； 20世纪70年代三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程 碑； 20世纪80年代开始GnRHa在绝经前晚期乳腺癌的探索，目前 GnRHa成为绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗的基础；也成为早期乳 腺癌内分泌治疗的主要治疗手段之一； 20世纪90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌的内分泌 治疗进入了一个新时代； 21世纪初，全新作用机制的内分泌治疗氟维司群获得美国FDA批 准，开启了后AI时代； 为克服内分泌治疗耐药，与内分泌治疗联用的分子靶向治疗方兴 未艾，如火如荼，众多研究正在进行中。
5.2 绝经后早期乳腺癌内分泌治疗
20世纪70到80年代，学界对TAM作为绝经后乳腺癌辅助治 疗做了大量的研究，第一个证实TAM辅助治疗能提高患者 生存率的试验1983 年于《柳叶刀杂志》发表[11]。结果表 明，与对照组相比，TAM能带来更多获益。 之后的诸多研究证实了5年治疗优于1年、或2年；对于 TAM 5年以上更长时间的治疗是否优于5年，起初的研究 没有证实5年以上更优；直到2013年，两项规模更大的研 究，即aTTOM、ATLAS研究[12, 13]结果公布，均证实了 TAM 10年优于5年。TAM用于辅助治疗的部分研究也包括 绝经前患者。
美英35～69岁乳腺癌死亡率的持续降低 与辅助治疗的普及相关[4]
70 60 年死亡率 (十万 分之) 50 40 30 20 10 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 辅助化疗 辅助内分泌治疗 筛查 英国 美国
[4] EBCTCG. Lancet 2005. Peto, et al. Lancet 2009. Berry, et al. NEJM 2005.
[7] Cole MP, Jones CT, Todd ID. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474. Cancer. 1971 Jun;25(2):270-5. [8] OSBORNE CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. NEJM 1998. [9] Cancer 2001;92:2247–58. [10] J Clin Oncol 2001;19:2596-2606.