肿瘤靶向治疗已经进入早期临床试验的靶点
肿瘤靶向治疗已经进入早期临床试验的靶点
1. 表皮生长因子受体 2. 信号转导过程 3. 肿瘤相关抗原和肿瘤标记物 4. 蛋白酶 5. 细胞存活机制 6. 细胞外基质和血管发生
分子靶向药物
根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学 特征的不同而研发的药物统称为分子靶向治疗药物。
1.10 R:F3CCO2H, S:CH2Cl2, 1 h, rt
N Me
N CH2
O C NH
45%
N
NH
N
N Me
NOTE: microwave irradiation in stage 1, Merrifield resin added in stage 1, Reactants: 5, Reagents: 10, Catalysts: 2, Solvents: 4, Steps: 1, Stages: 10
Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 48(11), 829-843; 2005
HO OH CH3 B
N
H3C
NH H
N
O
N
O
Velcade(万柯)
MW: 384.24
Chemical Formular: C19H25BN4O4 SciFinder: 2 references 药理作用: 是近十几年来第一个被用于治疗多发性骨髓瘤的新药，也 是第一个以蛋白质降解酶复合物为靶标治疗的癌症用药，关于其作用 原理的研究在2004年获得诺贝尔化学奖。
O
MeO Cl (CH2)3 O
C OMe
+ O
NH + HN=CHNH2 • AcOH +
H2N
O2N
+ MeI + HCHO + H H
NH2
Rea gent
Cl
Cl 18F +
MeO
N
converging, R:HNO3, R:Cl(O=)CC(=0)Cl, R:NaH, R:CF3SO3Me, R:2,2,2-Cryptand, R:18F, R:K2CO3, O R:NaBH4, R:HCl, C:Pd, S:CH2Cl2, S:F3CCO2H,
NO2 Me +
O
Me
C Cl +
N +
H2N (Step 1.2)
ClCH2 (Step 1.4)
N H
(Step 1.5)
N
O
SMe O
H2C CH CH2 O C N C NH C O CH2 CH CH2 + (Step 1.7)
C CH CH NMe2 +
O (Step 1.9)
1.1 R:NaH, S:THF, 5 min, 120°C
Tetrahedron Letters, 48(19), 3HN
Cl
N
N
Iressa(易瑞沙)
MW:446.90
Chemical Formular:C22H24ClFN4O3 SciFinder：23references 药理作用：用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺 癌。易瑞沙™是癌症治疗领域的一个新突破，它是世界上第一个表皮生长 因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
分子靶向药物研究前景
由于各个制药公司对靶向抗肿瘤药物的研制加 速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强 劲，分子靶向药物已成为了全球抗肿瘤药物市 场中增长最快的单元，其市场规模也从2000 年的13亿美元增长到2007年的183亿美元，增 长超过14倍，并占整个抗肿瘤药市场的44.2%。 预计2008年～2013年抗肿瘤分子靶向药物年 复合增长率将达到24.7%，至2013年销售额将 达691亿美元。
They are designed to work specifically on the parts of cells that lead to abnormal growth and the development of cancer, and can block or slow the growth of certain types of cancer, while minimizing harm to normal cells
传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常常导 致严重的副作用。靶向药物包括小分子激酶和单克隆抗体， 以癌症细胞为特异性靶点，能准确地作用于肿瘤，极大的提 高了治疗水平，并减轻了不良反应，例如是晚期大肠癌的中 位生存时间增加了66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高了 71.3%。
目前分子靶向药物分类
1 New molecular entity (NME) 2 New ester, new salt, or other noncovalent derivative 3 New formulation 4 New combination 5 New manufacturer 6 New indication 7 Drug already marketed, but without an approved NDA 8 OTC (over-the-counter) switch
Me O
B
Me
Me
O
Me
O Me
B
Me +
O
Me i-Bu
Me
Ph O
S
+
N R Bu-t
S CO2H
HN
OBu-t +
O (Step 3.1)
1.1 2.1 3.1 N CO2H 3.2
N (Step 3.4) 3.3
3.4
美罗华(利妥昔单抗)
November 26, 1997 /FDA 第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤 (Non-
Hodgkin’s Lymphoma, NHL)的单克隆抗体药物
Genetech BLA (Biologic License Application，生物制品
许可申请 )
NDA(New Drug Application)
1.2 R:Et3N, C:Ti(OPr-i)4, S:THF, overnight, rt
HO
1.3 R:Na+ •(AcO)3BH-, S:CH2Cl2, 4 h, rt
1.4 R:EtN(Pr-i)2, S:DMF, 3 h, rt
1.5 R:EtN(Pr-i)2, S:DMF, 3 h, rt
尼非替尼(Gefitinib) 托西莫单抗(Tositumomab) 注射用烹替佐米(Bortezomib for
Avastin(阿瓦斯汀) Erbitux(艾必妥) Tarceva(特罗凯) Sensipar Clolar Alimta(力比泰)
Iressa(易瑞沙) Bexxar(百克沙) Velcade(万柯)
2003-2008FDA批准上市的抗肿瘤药物表
上市时间
中文名
商品名
适应症
类别
制药企业
2008 2007
苯达莫司汀 (bendamustine) Plerixafor (Degarelix)
尼罗替尼(nilotinib) 坦西莫司(Temsirolimus) 拉帕替尼(Lapatanib) 伊沙匹隆(Lxabepilone)
N CH3SO3H
Glivec(伊马替尼) MW: 589.71 Chemical Formular: C30H35N7O4S SciFinder: 19 references 药理作用: 可以用于治疗由于费城染色体(Philadelphia chromosome)异变患上CML(慢性骨 髓性白血病)，并处于急性以及加速恶化阶段或在使用α干扰素无效后处于慢性阶段的 患者。
Zolinza
肾癌 白血病 直肠癌 淋巴癌
Arranon(阿伦恩） 白血病 Nexavar(多吉美） 肾癌 Revlimid(雷利米得) 多发性骨髓瘤
靶向类 靶向类 靶向类 化学类
化学类 靶向类 免疫类
辉瑞 百时美施贵宝 安进 默克
葛兰素史克 拜耳 Celgene
2004 2003
贝伐单抗(Bevacizumab) 西妥昔单抗(Cetuximab) 厄罗替尼(Erlotinib) 西那卡塞(Cinacalcet) 克罗拉滨(Clofarabine) 注射用培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium for injection)
1单克隆抗体：利妥昔单抗(Rituximab,美罗华)，帕尼
单抗(Panitumumab,维克替比)等。
2酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼(Imatinib Mesylate, 格列卫), 厄罗替尼(Erlotinib,特罗凯),吉非替尼 (Gefitinib，易瑞沙)等。
3其他：如①血管内皮生长因子阻断剂，Avastin(阿瓦 斯汀)。②蛋白酶小体抑制剂，Velcade (万柯)③多靶 点抗代谢抗肿瘤药物，Alimta(力比泰)等。
Herceptin9赫赛汀）
利妥昔单抗 Rituximab
Mabthera(美罗华)
适应症 白血病 淋巴癌 淋巴癌
白血病 乳腺癌 淋巴瘤
类别
制药企业
靶向类 靶向类
诺华 Idec
靶向类
Ilex
靶向类
惠氏
靶向类
Genetech
靶向类
Genetech
目前肿瘤靶向治疗的机制图
H CH3 NN
N
HN
N
O
CH3 N
分子靶向抗肿瘤药物研究进展
沈阳药科大学 闫中天 09.03.25
什么是肿瘤