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糖肽类抗生素



万古霉素的作用机制



同时,研究发现有两种作用机制加强万古霉素中 肽骨架与细菌细胞壁合成过程中的D-Ala-D-Ala的 结合作用。 (1)两个万古霉素分子间糖苷结构通过氢键的作 用形成二聚体,万古霉素以这种聚合体形式存在 增强了结构的稳定性,同时锁定了万古霉素中与 D-Ala-D-Ala结合域(binding pocket)呈正确 的构象(图); (2)万古霉素结构中的亲脂部分使得抗生素位于 细菌的表面上从而接近细胞壁合成前体 。

(一)万古霉素耐药肠球菌

VRE 的发展很快,有报道数据显示:1987在医院 临床分离株中为0.4%,而到1993年高达16%; VRE能引起危及生命的感染,病死率高达30%。其 之所以危险,是因为控制这种感染的措施容易失 败,且目前临床上尚无一种或几种抗生素联合使 用,使治疗有效的办法。

(一)万古霉素耐药肠球菌

二、细菌对糖肽类抗生素产生 耐药性的作用机制

由vanA基因编码的蛋白包括VanS和VanR,这两种 蛋白负责耐药性的诱导作用。其中VanS似乎是一种 探头(sensor),以探测环境中是否存在有万古霉素, 或更像是万古霉素对细胞壁合成的早期影响;
当VanS探测到环境中有万古霉素后就将信号传递给 VanR,VanR是一种响应调节物(response regulator),这种调节物最终导致活化或启动其它 有关耐药性的蛋白的合成,如VanH、VanA、VanX 等。
微生物来源的其他一些糖肽类抗生素的化学结构
其他一些糖肽类抗生素的化学结构
微生物来源的其他一些糖肽类抗生素的化学结构
二、糖肽类抗生素的临床应用

万古霉素是由Micormick等于1956年从一株东 方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的一种糖肽 类抗生素。万古霉素问世后的前20年,由于青 霉素和头孢菌素类抗生素的上市使用,万古霉 素仅作为保留药物,治疗由少数金黄色葡萄球 菌引起的严重感染性疾病,临床使用很少。
二、糖肽类抗生素的临床应用

至1982年,有报道称在美国大医院中, MRSA引起的感染已由原来的2%上升到20%。 国内的研究表明,1998~2000年耐甲氧西 林金葡菌和敏感金葡菌的比例高达30%以上。
二、糖肽类抗生素的临床应用 在这种情况下,万古霉素愈来愈引起人们 的重视,是目前临床上用于治疗由MRSA引 起的严重感染疾病的首选药物,并被国际 抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌 株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。 /dxys/
VanS和VanR的调节机制
细菌对万古霉素产生耐药性的作用机制
推测的VRSA的形成机制
第四节 具有抗耐药菌作用的新的糖肽类抗生素
一、达托霉素 ————化学结构

达托霉素由13个氨基酸组成,其中十个氨基酸组成一个氨 基酸环,另有3个氨基酸排列成线状,这三个氨基酸末端 的L-色氨酸接着一个十碳癸酸。

第二节
糖肽类抗生素的作用机制
糖肽类抗生素的作用机制

糖肽类抗生素的抗菌作用虽与-内酰胺类抗生素 的相同,都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的铰链, 从而使细菌细胞发生溶解。 革兰阳性菌的细胞壁是由一厚厚的肽聚糖层构成, 其位于细胞质膜(内膜的外侧);而革兰阴性菌 在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜, 其阻止万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素渗透 到肽聚糖。 因此,这类抗生素仅对革兰氏阳性菌有效。
万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala 生交互作用时的氢键
万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交
互作用时的氢键
万古霉素与N2,6-二(酰基)-L-Lys-L-Ala-D-Ala
结合的分子结构实体模型
化合物
MIC(μg/ml) 敏感菌 耐药菌 2048 16 无活性 40
万古霉素 氯二苯基万古霉素 结构破坏的万古霉素 结构破坏的氯二苯基万古霉素
vanD
屎肠球菌
vanE
粪肠球菌
屎肠球菌、粪肠球菌、耐久 屎肠球菌、粪 醇鸡肠球菌、 肠球菌、蒙氏肠球菌、 肠球菌、 铅黄肠球菌 鸟肠球菌、醇鸡肠球菌、 牛链球菌、 /黄色肠球 铅黄肠球菌、 解没子酸 菌 Bacissuls cirulans、 链球菌 解没子酸链球菌、棒杆 菌、隐秘杆菌、乳球菌、 纤微单胞菌 血链球菌、酿脓链球菌、李 屎肠球菌、粪

(二)万古霉素耐药金黄色葡萄球菌

MRSA和MRCNS(甲氧西林耐药凝固酶阴性菌) 感染的治疗主要局限在万古霉素上,尤其 是对MRSA多重耐药株,万古霉素是有效治 疗的唯一选择;

最近,国外已有万古霉素耐药金黄色葡萄 球菌的报道,但国内尚未有类似的发现。
(二)万古霉素耐药金黄色葡萄球菌
值得注意的是:国外关于万古霉素对金黄 色葡萄球菌最低抑菌浓度增高的报道,即 出现万古霉素中等耐药金黄色葡萄球菌 (vancomycin-intermidiate S.aureus, VISA),因此,由多重耐药的MRSA变迁 为VISA,而引起的感染就会导致任何治疗 无效; 现已证明,VISA均来自于MRSA。万古霉 素耐药金黄色葡萄球菌的出现仅是时间问 题,这可从图中万古霉素对MRSA的抑菌 圈变化可以清楚地看到。

VRE逐渐增加的原因除了耐万古霉素的遗传 因子可以传播外; 另一个重要的因素是将糖肽类抗生素作为 动物生长促进剂用于食源性动物,提供VRE 出现的选择压力。

特征
耐药表型
VanA
遗传特征 获得性(Tn1546)
VanB
VanC
VanD
获得性
VanE*
获得性
获得性 固有性(染色 (Tn1547) 体编码) D-Ala-Lac D-Ala-Ser
与敏感菌中的D-Ala-D-Ala结合
与耐药耐药性的肠球菌的肽聚糖前体的C-末端掺入有D-2-羟基丁酸和D-乳酸; B:掺入D-2-氨基丁酸的改变的合成途径; C:对糖肽类抗生素敏感的肠球菌的UDP-胞壁五肽的合成途径;末端为 D-ala-Dala;

二、细菌对糖肽类抗生素产生 耐药性的作用机制

当环境中存在有万古霉素或肽古霉素时,VanS上 的组氨酸残基间接地产生自身磷酸化作用,然后 该磷酸化残基被转移到响应调节物VanR的门冬氨 酸的残基上;

最后,磷酸化的VanR作用于启动子(Pro),启动 van基因簇的转录和对糖肽类抗生素产生耐药性的 表达(如图所示)。

二、糖肽类抗生素的临床应用

万古霉素(结构如图所示,国内生产的为N-去甲 基万古霉素)是一个极为重要的糖肽类抗生素, 其抗菌谱很窄,基本上局限于很小一部分的革兰 氏阳性菌和一些螺旋体。在万古霉素发现的前20 年,并未引起人们的重视,因为当时新出现的- 内酰胺类抗生素基本上能够控制临床出现的各种 感染。
1 0.03 无活性 10
糖肽类抗生素的二种作用机制模式
直接抑制转葡基酶——第二种作用机制

Kahne等在研究万古霉素类的作用机制时,首先 将破坏万古霉素结构类似物分子中的肽结合袋被 (即去除甙元分子中的N-甲基亮氨酸部分,其既 能通过氢键与D-Ala-D-Ala结合,也能通过静电与 之接触),让其不能与N-乙酰D-Ala-D-Ala结合, 然后测定这种化合物对敏感菌和万古霉素耐药菌 的抗菌活性。结果发现,结构破坏的氯二苯基万 古霉素正如预期的那样,对敏感菌的活性大幅下 降(下降330多倍),但对耐药菌的抗菌活性几 乎没有影响.
二、糖肽类抗生素的临床应用

后来随着β-内酰胺类抗生素的大量使用, 由甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)所引起的 感染逐渐流行,耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌目前被认为是最顽固的耐药菌,它对几 乎所有的β-内酰胺类抗生素包括第三代头 孢菌素具有耐药性;对大部分四环类抗生 素和氨基糖苷类等其它抗生素也产生耐药 性。
二、糖肽类抗生素的临床应用

随着近年来多重耐药肠球菌如粪肠球菌的出现, 恢复了人们对万古霉素的强烈兴趣,一度被打入 冷宫的万古霉素重见天日,并愈发体现了它的作 用。 万古霉素是一个非常有价值的抗生素。不过在临 床上通常被用作经-内酰胺类抗生素或其它抗菌 药物治疗失败后才使用的最后手段,故也常被认 为是抗菌药物的最后一道防线。
该抗生素的抗菌活性为浓度依赖性的,并受到pH和离子化 钙浓度的影响。

一、达托霉素 ————抗菌活性

达托霉素具有在体外抗绝大多数的临床革 兰阳性菌的作用; 主要用于耐药菌,如耐万古霉素肠球菌 (VRE),耐甲氧西林金葡菌(MRSA),糖 肽类中等敏感的金葡菌(GISA),凝固酶 阴性葡萄球菌(CNS)和耐青霉素肺炎链球 菌(PRSP)的感染,对于这些耐药菌可选 择的抗生素很少;

1994年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径的分布
1997年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径的分布
2000年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径的分布
二、细菌对糖肽类抗生素产生 耐药性的作用机制

细菌对万古霉素产生耐药性的机制是由于 耐药菌能够产生一种分子结构不同于敏感 菌的肽聚糖前体末端二肽,D-丙氨酰-D-乳 酸、D-丙氨酰-D-丝氨酸,或D-丙氨酸,使 万古霉素分子不能与之结合,而细菌能够 照样合成其细胞壁,如图所示为D-丙氨酰D-乳酸与万古霉素之间的氢键结合。
一、达托霉素 ————作用机制

达托霉素的抗菌机制与糖肽类抗生素的作用机制不同, 它可扰乱细胞膜对氨基酸的转运,从而阻碍细菌细胞壁肽 聚糖的磷壁(酸) 脂质(LTA)的生物合成,改变细胞质膜 的性质; 另外,它还能通过破坏细菌的细胞膜,使其内容物外泄而 达到杀灭细菌的目的;


也有报道是其与细胞膜的结合,导致膜电位的降低,从而 破坏胞内RNA和DNA的合成,最终抑制细菌生长。
第三节 细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制
一、万古霉素耐药肠球菌 和金黄色葡萄球菌的发展
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