灭菌情况：
繁殖型细菌（100℃以上，1小时） 细菌芽孢（140℃左右） 穿透力弱，温度不易均匀
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物理灭菌法
干热灭菌法
1.火焰灭菌法 火焰直接灼烧微生物而达到灭菌的效果
应用情况： 耐高温的玻璃制品、金属制品 不适合药品灭菌
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2.干热空气灭菌法
物理灭菌法
灭菌温度和时间：
穿透性强，使介质和物料表里一致的加热； 低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、 易维护、产品保质期长
适用于液态和固态物料的灭菌，对固 体物料有干燥作用
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物理灭菌法
3、紫外线灭菌
200-300nm的紫外线 灭菌力最强的波长为254nm
适合：照射物表面灭菌、无菌室空气灭菌及蒸馏
第十章 灭菌制剂和无菌制剂
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第一节 概述
灭菌制剂 无菌制剂
直接注射入体内
直接接触创伤面、粘膜
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Ø灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去
的手段。
灭菌法(the technique of sterilization) ：杀灭或除去所有致
病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。
Ø消毒(disinfection)：以物理或化学等方法
。对病原微生物具有杀灭或除去作 用的物质称为消毒剂。
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一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
1、分类 无菌制剂
限菌制剂
灭菌制剂
采用某一物理、化学方法杀灭 或除去所有活的微生物繁殖体 和芽孢的一类药物制剂
无菌制剂
采用某一无菌操作方法或技术制 备的不含任何活的微生物繁殖体 和芽孢的一类药物制剂
Ø无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中
。
无菌操作(aseptic technique) ：在整个操作使产品避免被
微生物污染的操作方法和控制技术。
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Ø防腐(antisepsis)：用物理或化学等方法
，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制 作用的物质称为抑菌剂或防腐剂。
一般净化
中等净化 超净净化
主要指标 温度、湿度
采用的技术 初效过滤
温度、湿度，对含尘量 初、中效 和尘埃粒子有一般要求 二级过滤
温度、湿度，对含尘量 初、中、高效 和尘埃粒子有严格要求 三级过滤
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3. 洁净室的净化度标准
洁净度级别 尘粒数（粒/L） 尘粒数（粒/英尺3） ≥0.5μm
一、概述 (一) 定义
系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液 和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉 末或浓缩液。
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溶液型注射剂： 水溶液或油溶液 乳剂型注射剂：水不溶性液体药物
（静脉营养脂肪乳） 混悬型注射剂：水难溶性药物/延长药效的药物； 注射用无菌粉末：水不稳定的药物。
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三、空气净化技术
Ø空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气 调节措施。
分为工业净化和生物净化
Ø空气净化技术系指为达到某种净化要求所采 用的净化方法。
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（一）空气净化标准
1. 含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数 （计数浓度）或毫克量（重量浓度）。
2. 净化方法
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2. 灭菌验证
通过生物指示剂（一类特殊的活微生物制品） 的被杀灭程度来评价灭菌效果。
生物指示剂应选用合适的包装材料不至于污 染，而且保证灭菌剂的穿透。
湿热灭菌----嗜热脂肪芽孢杆菌孢子 环氧乙烷灭菌、干热灭菌----枯草芽孢杆菌孢子 辐射灭菌----短小芽孢杆菌孢子 过滤灭菌----缺陷假单胞菌、粘质沙雷菌
p小量无菌制剂的制备，也可在
中进行。
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水平层流洁净台
垂直层流洁净台
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（四）灭菌参数与灭菌验证
1. 灭菌参数
D值：在一定温度下，杀灭90%微生物（或 残存率为10%）所需的灭菌时间。
lg
N0
lg
Nt
kt 2.303
D t 2.303 lg100 lg10
适用：皮肤；无菌器具和设备的消毒
l并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效
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无菌操作法
Ø无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是 的一种操作方法。
Ø适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、 海绵剂和创伤制剂的制备。
Ø工艺：无菌分装、无菌冻干
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(1)无菌操作前工作
无菌操作前对所用的一切 用具、材料以及环境均须 应用灭菌法灭菌
① 定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气 进行较彻底的灭菌。
② 每天工作前开启紫外线1h，中午休息时间也要开 0.5-1h。
③ 用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%新洁尔灭溶 液或75%酒精等用对室内的空间、用具(桌椅等)、 地面、墙壁等喷洒或擦试。
④ 其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。
100
≤ 3.5
≤ 100
10 000
≤ 350
≤ 10 000
100 000
≤ 3 500
≤ 100 000
＞100 000
≤ 35 000
≤ 1 000 000
落菌数
＜1 ＜3 ＜10
/
我国洁净室要求：
室温18~26℃，相对湿度40%~60%； 相邻级别洁净室之间需保持正压。
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（二）空气净化技术
160-170℃ 120min以上 170-180℃ 60min以上 250 ℃ 45min以上
应用情况：
耐高温的玻璃制品、金属制品 不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质/注射用油等) 耐高温的无机化学药品 不适用于橡胶、塑料及大部分有机药品
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物理灭菌法
湿热灭菌法
制剂生产过程最常用的灭菌方法
耐高温和耐高压蒸气的所有 药物制剂、玻璃容器、金属 容器、瓷器、橡皮塞、滤膜 过滤器等
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物理灭菌法
影响热压灭菌的因素
p微生物耐热、耐压能力：芽孢>繁殖体>衰老体； p微生物数量越少，所需灭菌时间越短；抗热性能 越强，灭菌温度越高，所需灭菌时间越长； p饱和蒸汽灭菌效率优于湿饱和蒸汽和过热蒸汽； p为保证药物稳定性，在达到有效灭菌的前提下， 尽可能降低灭菌温度、缩短灭菌时间。
水灭菌
不适合：药液灭菌及固体物料深部的灭菌
对人体有害，注意保护皮肤和眼睛
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物理灭菌法
(三)过滤除菌法(机械除菌法)
Ø原理：利用细菌不能通过致密具孔材料除去微 生物
Ø适用：对热不稳定的溶液、气体、水等。
0.22μm微孔滤膜 G6号垂熔玻璃滤器
过滤除菌前后均应作滤器的完整性实验
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（三）洁净生产区
制药企业一般将厂房划分为四个区：
生产区：无洁净度要求 控制区：10万级 洁净区：1万级 无菌区：100级
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水针剂车祈通间中西设力求计精进
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粉针剂车间祈通中设西 计力求精进
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输液剂的车间设计
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第二节 注射剂(injections)
仅供肌注
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安瓿注射剂示意图
粉针剂示意图
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(二)、给药途径
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(2)无菌操作
p操作人员进入之前要洗澡，并换上已经灭 菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、衣 服等露出来，以免造成污染机会。
p安瓿要150-180℃/2-3h干热灭菌；橡皮塞要121℃/1h热压灭菌；有关器具、机器 都要经过灭菌。
p用无菌操作法制备的注射剂， 大多要加入抑菌剂。
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反映微生物对温度的敏感程度
Z值：降低一个lgD值需要升高的温度，即灭菌时 间减少到原来的1/10所需升高的温度，或在相同灭 菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
Z T2 T1 lg D2 lg D1
D2
T 2 T1
10 Z
D1
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F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产 生的灭菌效果与在参比温度（ T0）下给定的Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常
用于干热灭菌，单位：min。
T T0
F t10 Z
△t：测定温度的时间间隔 T：每个时间点测定的温度
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F0值：在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产 生的灭菌效果与121 ℃、 Z值为10℃所产生的 灭菌效果相同时所相当的时间。仅用于热压灭 菌，单位：min。
T 121
F0 t 10 10
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二 灭菌与无菌技术
热灭菌法
干热灭菌法 湿热灭菌法
物理灭菌法 射线灭菌法
过滤除菌法
灭菌法
化学灭菌法
气体灭菌法 化学药剂灭菌法
无菌操作法
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物理灭菌法
(一) 热灭菌法
利用蛋白质、核酸遇热不稳定的性质将微生物杀灭。
干热灭菌法：干燥环境中加热灭菌的技术。 湿热灭菌法：用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进 行灭菌。