▲雷公藤等含雷公藤碱，对中枢神经系统的损害可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的 病理改变，肝脏、‘肾脏、心脏可发生出血坏死，中毒剂量可引起肾小管细胞 变性坏死，肾曲小管上皮轻度脂肪变性，而稍小剂量的致死多以肾功能衰竭为 主。
(2)苷类。 ▲强心苷是一类对心肌有显著兴奋作用的贰类，夹竹桃等中草药均含强 心苷，中毒后主要表现为胃肠道方面，严重时可出现传导阻滞、心动 过缓、异位节律等，最后因心室纤颠，循环衰竭而致死。 ▲蟾蛛为强心药之一，其强心成分属强心幽体类化合物，其中毒症状出 现时间多在30- 60 m in之后，首先有上腹部不适，继而恶心呕吐、 中唇青紫、心悸、甚至昏迷以致休克，多数病人有心动过缓伴心律不 齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞。 ▲杏仁、桃仁、批杷等的种仁均含氰苷(即苦杏仁苷)等有毒成分苦杏仁 苷在水中溶解度较大不稳定，易被同存于种仁中的苦杏仁酶水解，苷 元水解后可产生有毒的氢氰酸，可引起组织缺氧，并损害中枢神经， 中毒后主要表现为中枢神经系统症状。 ▲木通所含的木通皂苷水解后得长春藤皂苷元等，能损害肾小管，导致 其上皮细胞坏死，严重者可导致肾功能衰竭。
17
（3）中药的毒副作用 为中药的不良反应 魏晋以后“毒”的含义逐渐专指那些药性 强烈，服后容易出现毒副作用，甚至致人死亡者。 《诸病源候论》曰:“凡药物云有毒及大毒 者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人” 《素问》:“大毒治病,十去其六;常毒治病, 十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其 九” 。
2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）
解禁的通知。并修订了说明书。
3、双黄连注射液 、清开灵注射液
15
一、专门研究有毒中药与机体相互关 系的学科。研究中药对生物体的有害效应、机 制、安全性评价与危险度评定的科学。 其内容包括： 研究中医学对中药毒性的传统认识； 发现中药的毒性成分和致毒部位， 有毒中药和中药有毒成分对生物体的毒性作 用、作用性质及特征、中毒的机理； 评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的 严重性、发生的机会与频率，发现中毒性的诊 断指征，确定中毒的预防和救治措施等。
11


该研究缺乏大规模临床观察之 病历统计及直接的动物实验证据。 中国、台湾学者直接的人体、动物 实验证实黄连对新生儿无毒，但又 指不出确切剂量。 尽管新国中医药界强烈抗议，但 至今还是个法令。
12
5. 香港的中成药重金属超标风波




1996年，香港有因服“牛黄解毒片”后腹痛入院的病 例。事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下 令收回。 2010年发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量 过高。当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三 种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中 以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超 标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”。 因重金属超标而遭非难在海外已非首次，95年新加坡 一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)， 加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸”。 重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、 茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论。

中药的安全性问题成为医、患及社会甚至国际医 学界普遍共同关注的焦点
4
全球中药ADR的几大事件
1、美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于感冒、哮喘及
呼吸道过敏的治疗。但后来发现其有较多的副作用。如升高血压(重者可 诱发中风) 、失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等。1995年 底在华盛顿举行专家听证会，对麻黄使用提出了三项建议：A、标签警
7
3、日本的小柴胡汤中毒事件
20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻， 1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴 胡汤导致间质性肺炎的通告。1994年1月～1999年12月 报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎， 其中22人死亡。结果津村顺天堂1997年破产，2000年津 村顺天堂社长津村昭被判刑3年。
18
中药毒的现代意义


中药对机体产生的不良反应。包括：
1.毒性反应 剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态结构、生 理机能、生化代谢的病理变化。包括 急性毒性 有毒中药短时间进入机体，很快出现中毒症状甚至死 亡。 慢性毒性 长期服用或多次重复使用有毒中药所出现的不良反应 特殊毒性 致畸、致癌、致突变。 2.副作用 在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用。 3.过敏反应 又称变态反应 机体受到中药或中药成分的抗原或半 抗原刺激后体内产生抗体，当该药再次进入机体时发生抗原抗体 结合反应，造成损伤。
13
国内的一些中药不良反应事件
1、葛根素风波：
2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂 的注册报批工作。 葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家 不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也 较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要 合理使用，严格对症应用。
告：标签内容包括过量使用的危害；在无专业医师推荐下不得连续服用 超过七天；不得售给18岁以下患者。B、成品形式防范：主要是指含麻 黄的食品补充剂，防止因食饮该类产品而误服过量麻黄硷。(2004年FDA
发布最终规定，禁止含麻黄碱（麻黄）饮食补充剂的销售，因为这类补充剂含有 导致人体疾病或伤害的不合理风险 )。3、推荐剂量：麻黄的摄取剂量规定，
总麻黄硷为25mg/次；麻黄硷为20mg/次；每天最多服四次。按中草 药麻黄之麻黄硷含量为2%计，麻黄的日最大量是4克。
5
2、中草药肾病
1990至1992年间，比利时的一家减肥诊所给当地妇 女用含中药防已、厚朴的减肥制剂，导致了多例肾脏中 毒病例。临床呈渐进性贫血，轻度肾小管蛋白尿，最后 肾功能衰竭。停药后，肾衰进程仍持续数月至数年，以 至一半病人需透晰治疗，先期发现的48例中有18例做 了肾移植手术。病理上发现肾小管坏死、萎缩、消失。 少数可见不典型肾乳头癌。防已经验证是马兜玲科广防 已(马兜玲酸中毒)，厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性。
表示毒物毒性的指标



致死剂量或浓度 又分为绝对致死剂量或 浓度、半数致死剂量或浓度、最大耐受 剂量或浓度 阈剂量 最大无用剂量 毒性作用带
21
中药毒理学的基本特点

中药毒性成分复杂
22
3. 毒性中药的化学成分
中药毒性的出现与药物化学成分的含量与种类关系密切。 （1）生物碱类 ▲含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、雪上一枝篙等，其毒性主要表现为作用于 中枢神经系统及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹 各种神经末梢，刺激迷走神经中枢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致 心源性休克、呼吸衰竭而致死。 ▲小天仙子等含莨菪碱、东莨菪碱和阿托品生物碱，此类生物碱皆为M一胆碱受体 阻滞剂，其中毒机理主要为抗M一胆碱能反应，对周围神经则为抑制交感神经 机能，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。 ▲马钱子等的种子均含士的宁和马钱子碱，其毒性主要作用于脊髓、大脑皮质或延 脑等高级神经中枢，主要表现为脊髓反射性的兴奋显著亢进，引起特殊的强直 性痉挛，常因呼吸肌强直性收缩而引起窒息死亡。
(3)毒蛋白类。 毒蛋白主要存在于植物的种子中，其毒理作用是对胃肠粘 膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性的内脏出血。 ▲巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白，内服中毒后主要症 状为急性胃肠炎，有服巴豆油20滴而致死者，致死原因 可能是对对血球及中枢神经系统有原浆毒作用。 ▲苍耳子含苍耳子油、毒蛋白等有毒成分能损害心、肝、肾 等内脏及引起脑水肿，尤以肝损害为甚，继发引起脑水肿 而致的惊厥可能为死亡的直接原因。 蓖麻子含蓖麻子毒蛋白，7 mg即可使人中毒死亡，易使 肝肾等发生损害。
10
4、新加坡的黄连毒性事件


1978年10月6日，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会” 的建议，发布 “1978毒药法令”宣布“黄连及其所含小 檗硷为毒物，禁止买卖及临床使用”。认为黄连能使 G6PD(葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺乏者的红细胞破坏，产生核 黄疸性脑损伤。 这一法令的依据是黄学文等的“新加坡之核黄疸病”等研 究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆 红素高于母亲未用过中草药者，以及另一个体外试验： “黄连煎液加入新生儿脐带血清的离体系统中，发现黄连 可置换出与血清白蛋白结合的胆红素，从而升高了血清中 的游离胆红素”据称有“加重新生儿核黄疸的危险性”云 云。
9
小柴胡汤或柴胡、半夏、黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性 反应。其中以黄芩最敏感。这种所谓“小柴胡汤药物性肺炎”三年 报告出35例，引起 了医学界的重视。小柴胡汤有如此毒副作用，在 历史上也是首次发现。是直接毒性，还是变应性原因，尚有争论。
小柴胡汤是中医的经方之一，有地滋们宣扬慢性肝 炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证，仍可长期服用小柴 胡汤，正是违反了中医辨证论治原则，使患者“精气内 伤不见于外，是所独失也”。这正是造成间质性肺炎的 主要原因，而不是小柴胡汤有副作用。
19





4.后遗效应 停药后血药浓度已降至最低有效浓 度以下时残存的药物效应。 5.特异质反应 少数人应用某些中药后所产生作 用性质与常人不同的损害性效应。 6.依赖性 反复或长期应用某些中药，患者产 生心理性或生理依赖，一旦停药就出现戒断症 状，若给与适量该药症状立即消失。
20
第六章 中药毒理学
1
第一讲

中药毒理学
中药毒理学产生背景
2

安全、有效是药物的基本属性 中药及中药制剂安全性问题日受关注

3
背

景
中草药一向被认为具有毒副作用少、使用安全的特点。 近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日趋增 多,如： 1、日本的“小柴胡汤事件” 2、新加坡的“小檗碱事件” 3、 “中草药肾病” 4、近年出现的中药注射剂不良反应等事件