厂房与设施
? ，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、 高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的 密闭区域中，使用专用设备进行生产。
2018/10/6
厂房与设施
? 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的 有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、 干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情 况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、 包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。
原料药生产管理培训
生产部：刘维坦
2018/10/6
? 了解原料药的特点 ? 了解原料药与制剂的区别 ? 有针对性地去管理
2018/10/6
概述
? 原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一 般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。 它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目 的原料药称为无菌原料药查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的 设施是否合适和到位。
? 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求； ? 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的
密闭区域中，使用专用设备进行生产； ? 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，
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原料药质量的关键因素
? 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有 原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、 无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、 原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。
? 生产人员在生产过程中一定要基于对原料药生产 工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步 骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观 地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质 量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药 的质量、安全性和有效性。
2018/10/6
厂房与设施
? 原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区 域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主 要考虑的是化工生产安全问题。 原料药精干包区域要符合一定的洁净 级别的要求。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与 制剂生产环境相一致。
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厂房与设施
? 无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工 序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制 剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险 更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人 工转移产品时的防污染措施。
在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种 情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用； ? 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒 灌的措施。
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厂房与设施
? 对于无菌原料药还应检查： ? 1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开； ? 2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是
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机构、人员与卫生
? 基本要求与制剂相同。 ? 从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训 ，
主要是指专业的化工知识和安全环保知识。 ? 无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。
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厂房与设施
? 原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。 生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合 一定类型和阶段生产的清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大 程度地减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施 应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。
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无菌原料药和注射用原料药
? 无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。 ? 注射用原料药不一定是无菌原料药。
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原料药的生产过程包括下面几种类型：
? 化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。 ? 提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。 ? 发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。 ? 上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体激素等。
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厂房与设施
? 无菌原料药车间设计时必须划分为无菌万级区域及非无菌万级区域。 无菌万级区域设计应尽可能小，各功能间可合并为一个无菌区域（一 间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。 非无菌万级区域的设计要求可与非无菌原料药车间一样，只是洁净级 别为一万级。
2018/10/6
2018/10/6
? 原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长， 如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲， 原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程 的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。
? 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应， 以及一个个的单元化工操作进行的。
? 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学 结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化 学结构变化是经常发生的。
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原料药与制剂的区别
? 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自 身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变 化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过 程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需 要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺 大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随 着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测 系统越来越多地应用于原料药的生产，但由于认 知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没 有彻底搞清。
否设置熏蒸消毒设施； ? 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否
采取单向。 ? 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管
道中是否有盲管； UV消毒器是否有记录时间 ;相关检测指标是否设置 警戒限和行动限;注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水 管道是否相通； ? 5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完整 性试验和定期更换；