A3243G多
MERRF mtDNA点突变
母系
同上，
A8344G，T8356C
Leigh
1.核DNA突变 1.常隐 2.mtDNA点突变 X连锁
CoX PDHCEI-a
(nt8993)
2.母系
LHON
mtDNA
母系
15种点突变
nt11778,14459
肉硷缺乏症 核DNA突变
常隐 基质转运或利用的缺陷
• 线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例， 线粒体代谢包括几个环节：底物转运，底物利用，三羧循 环，呼吸链，氧化磷酸化。
表2 线粒体脑肌病遗传方式基因突变
疾病
DNA突变
遗传方式
生化缺陷
KSS mtDNA缺失、重排 散发 呼吸链酶多处部分缺陷
MELAS mtDNA点突变
母系 呼吸链酶Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ
• 非抽搐性持续状态，EEG高峯失律产生认知减退。
2）肌酸（creatine)代谢病的三种主要缺陷 • X连锁肌酸转运缺陷，累及肌酸进入脑内 • 胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）缺陷，累及肌酸
合成，难治癫痫
• 精氨酸－甘氨酸脒基移换酶缺陷
[GAMT缺陷症]－常隐出生一月内发育迟，肌无力， 特殊运动，伴多种类型难治癫痫。EEG异常。年 长儿有孤独症样行为，MRI苍白球异常信号。HMRS脑肌酸、磷酸肌酸峰消失，淋巴、成纤、羊 水细胞GAMT活性↓，体液中胍基乙酸↑。口服补 充肌酸（350mg－2g/kg/天）
• 凡不伴低血糖及CNS感染，惊厥、CSF糖低者（减 至正常1/2）均应疑似GLUT1－DS。 诊断：①CSF糖与血糖比例应在4－6小时空腹后取， 而非发作后，CSF/血（葡糖）↓＜ 0.46 ②血糖在腰穿前取，防止高血糖 ③应分析CSF细胞，蛋白，糖，乳酸浓度
• 根据患儿查体，血糖，发作间EEG正常，发作时 EEG婴儿可见局部慢波或痫样放电，儿童可有广 泛2.5-4HZ棘慢波。有多种惊厥发作形式
癫痫部分持续状态 （Epilesia partialis Continua）
• 进行性婴儿脑灰质营养不良（Alpers病）－常隐，进 行性脑灰质变性伴肝硬化。肌阵挛，GTCS，认知落 后，肌无力，偏瘫，乳酸↑（与Leigh不同处为脑皮层， 小脑，底节，脑干均受累），累及NADH利用， ComplexI,PDH缺陷， mt DNA γ 多聚酶， 注意与Rasmussen综合征鉴别。
3）葡萄糖转运子I（GLUT1）缺乏综合征：
GLUT1是膜糖基化的蛋白与其它GLUT提供葡 萄糖专一性穿过多数BBB的基础速度，缺陷时 无法补偿而导致脑能量危机，GLUT1基因 （chr1p35-p31.5），多为杂合突变，常显？新 生突变。出生前后正常，早发惊厥（青紫发作， 点头，眼动）。空腹重，肌无力，共济失调， 特殊运动步态，全面发育落后，小头等。严重 性变异大（有很轻者）。临床非进行性，逐渐 进步。已有本病不伴惊厥的报告MRI/CT双侧基底节区异常。
⑤肉硷缺乏综合征进行性肌无力，发性低酮性低血糖、类Reye 征样呕吐甚至昏迷。血中肉硷减低。
⑥Leber遗传性视神经萎缩(LHON)少年起病，以进行视力下降 及全身肌张力不全为主。
实验室诊断
①血清乳酸，丙酮酸浓度升高，正常 乳酸0.5-2mmol/L,丙酮酸0.030.1mmol/L。
临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例
①线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒与卒中(MELAS)3-11岁起病多， 卒中样发病，惊厥，偏瘫，头痛及耳聋。MRI显示双侧脑软 化灶。
②肌阵挛癫痫伴破碎样红纤维(MERRF)肌阵挛发作及小脑共 济失调，应与Ramsay Hunt 病鉴别。
③Kearns-Sayre综合征(KSS)外眼肌麻痹，心肌传导异常，小 脑症候等为主。
• 人类11,000多种已知遗传病中，约1/3直接或间接累及 CNS功能，至少200多种伴惊厥,其中50多种出现在婴儿。
• 遗传代谢病较少成为癫痫发生的原因，但常有惊厥 • 代谢性对症治疗少数对癫痫防治有效，多需用抗痫药 • 未控制的癫痫不仅影响发育，导致进一步脑损伤 • 发作类型与EEG无特殊性，但往往呈难治性 • 婴儿，儿童多，可发生在急性失代偿期，也可为主要症
状之一
遗传代谢病癫痫的分类原则
• 主要按照导致惊厥可能的发病机制 （能量缺乏，中毒，神经元功能，神经介
质，维生素依赖） • 按临床癫痫发作类型 • 按代谢病发病年龄 • 按对代谢治疗是否有效?
一、遗传性能量代谢疾病与癫痫
1) 线粒体病：脑肌病为主。26~60%有癫痫，Leigh 病中1/2惊厥，发生早，伴智力倒退，各种类型 惊厥。因ATP产生↓产生膜电位不稳。婴儿，儿 童发病的线粒体脑病多见肌阵挛惊厥（包括眼睑 扑动），伴智力下降。
• 脑CT、MRI多正常，PET可有代谢性改变， 基因突变鉴定，RBC葡糖摄取可比对照减1/2， 胞膜GLUT1表达↓。尚不能产前诊断。
• 生酮饮食，α -lipoic acid硫辛酸(Thioctic acid 600-1800mg/day 分为Tid)，免用抗痫药， 咖啡、茶可抗GLUT1。
②肌肉活检病例检查可见异型线粒体 及RRF。
③DNA诊断PCR鉴定mtDNA突变。
MERRF mt tRNAlys突变－累及线粒 体钙离子调控，mt谷氨酸代谢失调，有 EEG光敏巨大电位
MELAS mt tRNAleu突变－急性类卒中发 作时惊厥多可有部分癫痫持续状态（起 源于受累皮层区）
• 全部婴儿痉挛病例中8%为线粒体病 • EEG－爆发抑制，阵发不规律多棘波 • 形式－多种形式发作，持续状态
• 线粒体DNA(mtDNA)是细胞中唯一的、能自我复制的、多 拷贝环状双链DNA(16.6Kb)。由于高密度地编码呼吸链酶 蛋白及相应的tRNA。故具有无内含子，高度保守的特点。 同时由于无核蛋白保护，易产生获得性突变。与高能量消 耗器官，(如脑、心、肌肉)的病变密切相关。由mtDNA本 身突变导致的疾病属于母系遗传方式，如几种常见于小儿 时期的线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)。 但线粒体病还可在丙酮酸代谢、脂肪酸氧化等过程中，由 各种生化酶的基因缺陷所致，近年证实70＋％由核基因突 变 引起。