综述多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展周爱萍 孙 燕中国协和医科大学 中国医学科学院 肿瘤医院内科,北京100021●摘要 索拉非尼(sorafen i b )是一种小分子的多靶点口服抗癌新药,不仅能抑制VE GFR 、PDGFR 、FLT3和K I T 受体酪氨酸激酶活性,还是RAF 激酶的强效抑制剂。
索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖。
索拉非尼的推荐剂量为400m g ,每日两次。
索拉非尼二线治疗转移性肾透明细胞癌较安慰剂明显延长患者的无进展生存期和总生存期,因此,已获得美国FDA 批准。
索拉非尼的主要不良反应包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力。
关键词 靶向治疗 索拉非尼中图分类号 R730.54 文献标识码 AR ecent advances i n sorafeni b :A multi p l e targetedanti-tu m or agentZhou A iping Sun YanD epart ment ofM ed icalOnco l ogy ,Can cerH os p ital ,CA M S ＆PU M C ,Beiji ng 100021,Ch i naAbstrac t So r a fenib is a novel and oralm ulti p l e ta r geted agentwh ich inh i b its the ty r osi n e k i n ase ac -tivity of VEGFR ,PDGFR ,FLT3and K I T as w e ll as the se rine /threoni n e k inase activity of RAF .So r -afenib exerts an ti -tu m o r acti v it y v ia dua lm echanis m :inhibition o f angiogenesis and d irectl y anti-p r o lif -era tion against t u m or ce l.l The reco mm ended dose of sorafen i b is 400m g ,bid .A la r ge double -blinded rando m ized phase Ⅲc linica l trial has r evea l e d tha t sorafen i b si g nificantl y prolonged the PFS and OS of pa -tientsw ith m e tastatic clea r r enal ce ll carcino m a who had fa il e d first li n e cy tokine t h erapy .The m ost co m -m on adve rse e ffec t o f so r a fenib inc l u des hand -foo t syndr o m e ,hype rtension ,skin r ash and ast h enia .K ey w ord s mu ltiple targe t ed anti -t umo r agent so ra f enibOncol P r og ,2006,4(6) 索拉非尼(sorafeni b )是拜耳和ONYX 公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。
美国FDA 已于2005年12月20日批准了索拉非尼用综述于治疗晚期肾细胞癌,这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药,是晚期肾癌治疗的重大进展。
本文介绍了索拉非尼的最近研究进展,并对临床研究和应用前景加以论证。
1 药物结构和理化性质 索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,分子量464.8g/m o l。
临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。
甲苯磺酸索拉非尼盐的分子式:C21H16C1F3N4O3*C7H8O3S,分子量637.0g/mol,分子结构式如下: 甲苯磺酸索拉非尼是无味、介于白色和棕色之间的固体。
热稳定性良好,不吸水。
在水溶液中溶解度低,在强酸性条件下溶解度稍增加,略溶于酒精,溶于聚乙烯甘油400。
2 作用机制和临床前研究 索拉非尼最初是在对c-RAF激酶的抑制剂先导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。
索拉非尼对c-RAF、野生型和突变型b-RAF有强效的抑制作用,能抑制c-RAF和b-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。
索拉非尼还能抑制人VEG-FR-2、小鼠VE GFR-2、VE GFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-K I T的酪氨酸激酶活性。
索拉非尼的双重抗肿瘤作用是通过抑制上述激酶的活性而实现的[1]。
RAF是促进细胞生长的信号传导通路中的一个重要激酶。
大多数生长因子,包括EGFR、PDGF、c-K I T和FLT3,与细胞膜表面的受体结合后首先激活RAS,RAS可进一步激活RAF M/E K/E RK信号传导通路,被激活后的ERK最终转移到细胞核内发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。
生长因子受体酪氨酸激酶活性增加、RAS基因突变或过度表达、RAS下游信号通路蛋白如b-RAF突变都可导致RAS/RAF M/EK/E RK信号通路的过度激活,从而导致细胞的过度增殖。
人类多种肿瘤的发生和发展与这一信号通路的异常相关。
例如,90%的胰腺癌、50%的结肠癌和30%的肺癌有RAS基因突变,而60%的黑色素瘤有b-RAF基因突变。
索拉非尼通过抑制RAF的活性而抑制了RAS/R AF/MEK/E RK信号传导通路,因此能直接抑制肿瘤细胞的生长。
此外,FLT3和C-K I T与肿瘤细胞的演进和增殖密切相关,索拉非尼对这两种受体酪氨酸激酶活性的抑制从而对肿瘤细胞的增殖产生了直接的抑制作用。
另一方面,肿瘤的生长依赖于新生血管的形成,VEGF和PDGF是最重要的促进血管形成的调节因子。
索拉非尼对这两种受体的酪氨酸激酶活性有抑制作用,因而可以阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
索拉非尼每日一次口服对人肿瘤的动物移植模型显示了广泛的抗肿瘤活性,包括结肠癌、非小细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠肾细胞癌模型、RE NC A模型。
给药5天后用特异性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗体进行免疫组化检测或W est o n blo t,受试肿瘤模型内的RAF M/EK/ERK通路即受到了抑制,此外,通过测定细胞CD31的表达情况,证明索拉非尼显著抑制了肿瘤新生血管的生成。
对RENCA小鼠肾细胞癌移植模型,索拉非尼的剂量为7.5～90m g/(kg d),显示了很强的抗肿瘤活性,肿瘤的生长抑制率30%～80%。
在DLD-1结肠癌移植模型的多疗程给药过程中,索拉非尼中止治疗后肿瘤恢复生长,但继续给药肿瘤生长仍然能得到抑制。
在临床前动物试验中,索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗肿瘤作用明显增强,但毒副作用不增加。
与阿霉素联合应用时由于两者的血暴露浓度增加而需降低剂量。
3 Ⅰ期临床研究3.1 药代动力学研究Ⅰ期临床试验中考察了索拉非尼单剂和每日两次口服连续给药的药代动力学。
索拉非尼口服的平均相对生物利用度为38%～49%,平均终末消除半衰期为24～48小时,高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29%。
单剂400m g给药后的平均最大浓度为1.67～2.13m g/L,中位达峰时间为4～8小时; 400m g每日两次给药7天后达血药稳态浓度,稳态血药峰浓度为7.7m g/L。
索拉非尼与血浆蛋白结合率达99.5%。
索拉非尼主要在肝脏经氧化和葡萄糖苷酸化代谢,分别由CYP-3A4和UGT1A9催化。
索拉非尼的代谢产物有多个,包括5个氧化产物和2个糖苷化物。
在达稳态浓度后,血循环中索拉非尼主要以原形存在,占70%～85%,代谢产物M2占16.7%,M4占1%,M7占0.5%。
索拉非尼在不同病人间的药代动力学有显著差异,不能用年龄、性别、体重来解释。
但尽管如此,在给定的剂量条件下,索拉非尼的副作用与其血浆浓度暴露程度无明显相关性。
Child Pugh A和B级肝功能异常以及轻和中度肾功能损害对索拉非尼的药代动力学无明显影响。
索拉非尼主要经粪便排泄占77%,尿液排泄占19%,其中粪便排出物中原药占给药剂量的50.7%[2]。
临床研究表明,索拉非尼与健择和奥沙利铂联合应用时不增加各自的暴露,但与阿霉素联合时,可使后者的AUC和峰浓度分别增加21%和34%,与CPT-11联合时,使后者的活性代谢产物SN38的暴露增加67%～120%。
3.2 最大耐受剂量和剂量限制性毒性4个Ⅰ期临床试验中,考察了索拉非尼100～800m g每日两次的耐受性。
结果发现,索拉非尼剂量为400m g或低于400m g每日两次时,耐受性良好。
当剂量达到600mg和800m g每日两次时,皮肤和胃肠道毒性明显增加。
800m g每日两次的剂量限制性毒性为Ⅲ度腹泻和疲乏,600m g每日两次时的剂量限制性毒性为Ⅲ度皮疹。
大多数接受600～800 m g每日两次的病人最终由于不良反应而减量至400m g。
因此,索拉非尼口服的最大耐受剂量为400m g,每日两次。
3.3 药代动力学和安全性当剂量超过400m g每日两次时,AUC的增加与剂量增加不成比例。
在给定剂量条件下,尽管不同病人之间的系统暴露量有很大差异,但稳态AUC 水平和安全性之间无任何关联性。
4 在肾细胞癌中的临床研究4.1 单药在一项随机非连续性的Ⅱ临床试验初步观察到,索拉非尼治疗肾细胞癌有显著的疗效[3]。
该研究中202例晚期肾细胞癌先接受了12周的索拉非尼诱导治疗,剂量为400mg每日两次。
65例肿瘤稳定者(缩小或增大均未超过25%)再接受随机分组,其中32例继续接受索拉非尼,33例接受安慰剂治疗。
另外79例肿瘤缩小≥25%的患者继续服用索拉非尼, 58例肿瘤进展(增大≥25%)者退出研究。
研究的终点观察指标为考察这65例患者在随机分组后在第12周时疾病无进展生存的比例。
结果显示,在随机分组后的第12周,索拉非尼组和安慰剂组疾病无进展患者的比例分别为50%和18%(P=0.0087)。
索拉非尼治疗组的疾病无进展生存期为163天,而安慰剂组只有41天,P=0.0001。
索拉非尼较安慰剂组显著延长了无进展生存期。
这一结果在随后的随机对照的大规模Ⅲ期临床试验中得到了进一步的证实。