·文献综述 ·基金项目 :国家自然科学基金面上项目 (81070650、 81270397作者单位 :200233上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 , 上海糖尿病临床研究中心 , 上海市糖尿病研究所 , 上海市糖尿病重点实验室通信作者 :刘芳 , E -m a i l :f -l i u @s jt u . e d u . c n 二甲双胍联合治疗临床疗效的研究进展侯沃霖刘芳【摘要】二甲双胍作为 T 2D M 患者的一线用药已被广泛共识 , 但 T 2D M 是一种进行性疾病 , 起始采用二甲双胍单药治疗的患者 , 随时间的推移和病程的进展 , 常需联合其他口服降糖药物 , 如磺脲类、格列奈类、 T Z D s 、α-葡萄糖苷酶抑制剂 (A G D I 、二肽基肽酶 -4(D P P -4 抑制剂、胰升血糖素样肽 -1(G L P -1 受体激动剂或胰岛素制剂来控制血糖。

本文就二甲双胍与其他降糖药物联用的临床疗效研究进展作一综述。

【关键词】二甲双胍 ; 联合治疗 ; 降糖药物 ; 疗效 d o i :10. 3969/j. i s s n . 1006-6187. 2015. 02. 019E f f i c a c yo f c o m b i n e d m e t f o r m i n a n d o t h e r h y p o g l y c e m i c d r u g s H O U W o -l i n , L I U F a n g . D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g ya n d M e t ab o l i s m , S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y A f f i l i a t e d 6t h P e o p l e ’ s H o s p i t a l , S h a n g h a i C l i n ic a lM e d i c a l C e n t e r o fD i a b e t e s , S h a n g h a i I n s t i t u t e f o r D i a b e t e s , S h a n g h a i K e y L a b o r a t o r yo f D i a b e t e s , S h a n g h a i 200233, C h i n a C o r r e s p o n d a u t h o r :L I U F a n g , E -m a i l :f -l i u @s jt u . e d n . c n 【 A b s t r a c t 】 M e t f o r m i n w a s w i d e l y r e c o m m e n d e d a s a f i r s t -l i n e d r u g f o r p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s (T 2D M . H o w e v e r , s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t p a t i e n t s w h o s t a r t m e t f o r m i n a sm o n o t h e r a p y o f t e n r e q u i r e d a d d i t i o n a l a g e n t s t o m a i n t a i n g l y c a e m i c c o n t r o l w i t h t h e n a t u r a l p r o g r e s s i o n o f T 2D M. A n t i -d i a b e t i c a g e n t s m a y b e u s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h m e t f o r m i n , i n c l u d i n g s u l f o n y l u r e a s , g l i n i d e s , t h i a z o l i d i n e d i o n e s (T Z D s , α-g l u c o s i d a s e i n h i b i t o r (A G D I , d i p e p t i d y l p e p t i d a s e -4i n h i b i t o r (D P P -4 a n d g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1(G L P -1 o r i n s u l i n . T h i s p a p e r m a i n l y r e v i e w s t h e r e c e n t s t u d i e s a b o u t t h e t h e r a p e u t i c e f f e c t o f m e t f o r m i n i n c o m b i n a t i o n w i t h o t h e r a n t i -d i a b e t i c a ge n t s . 【 K e y w o r d s 】 M e tf o r m i n ; C o m b i n a t i o n t h e r a p y ; H y p og l y c e m i c a g e n t ; E f f i c a c y 目前 ,二甲双胍被大多数临床实践指南共识为 T 2D M 患者的初始一线治疗药物 ,其具有血糖控制良好、低血糖发生率低、对心血管事件有益、减轻体重等有利的临床治疗特性。

尽管二甲双胍的上述疗效均被证实 , 但仍有大量患者不能通过单一治疗达到目标血糖。

起始采用联合治疗 , 尤其对 H b A 1c 处于中、高度水平的 T 2D M 患者来说 , 是一种潜在的可行的治疗方案。

A D A 和欧洲糖尿病研究协会 (E A S D推荐 , H b A 1c >8. 5%的患者应早期使用降糖药物联合疗法 , 而美国内分泌医师协会 [1]则推荐 , H b A 1c 7. 6%~9. 0%时 , 即开始采用联合疗法。

本文主要就近年二甲双胍与其他降糖药物联用的疗效研究进展作一综述。

一、与磺脲类药物的联合治疗磺脲类药物是临床上 T 2D M 患者常用的口服药物之一 , 主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。

第二代磺脲类药物的代表药物为格列本脲 , 其作用强 , 价格低廉 , 在临床上应用较广泛。

与二甲双胍或格列本脲单药治疗相比 , 格列本脲与二甲双胍联合治疗能更显著的降低 H b A 1c 和 F P G ,且胃肠道不良反应的发生率低于二甲双胍单一治疗 [2], 提示二者联用疗效佳 , 且患者耐受性良好。

格列美脲作为第三代磺脲类药物 , 具有独特的胰内 /胰外双重药理作用。

胰内作用是刺激胰岛β细胞的胰岛素释放而发挥急性降糖作用 , 胰外作用则通过促进肌肉对葡萄糖的摄取、利用等机制而提高外周 I S 。

G o n z ál e z -Or t i z 等 [3]通过 1年的试验发现 , 联用格列美脲和二甲双胍的患者平均 H b A 1c 下降至(7. 2±1. 0 %, H b A 1c ≤ 7%的患者占总人数的 44. 6%, 低血糖发生率为17. 1%,在格列本脲和二甲双胍联用组上述指标则分别为 (7. 6±1. 2 %、 26. 8%和 28. 9%。

以上试验数据说明 , 格列美脲联合二甲双胍控制血糖水平的能力优于格列本·871·中国糖尿病杂志 2015年 2月第 23卷第 2期 C h i n J D i a b e t e s , F e b r u a r 2015, V o l . 23, N o . 2脲联合二甲双胍 , 且低血糖发生率低。

二、与格列奈类药物的联合治疗格列奈类药物作用在胰岛β细胞膜上的 K A T P , 但结合位点与磺脲类药物不同 , 是一类快速作用的胰岛素促泌剂 , 降糖作用短而快 , 较适合于 T 2D M 早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。

一项平行对照试验 [4]发现 , 患者经瑞格列奈二甲双胍合剂治疗后 , H b A 1c 下降速度较罗格列酮二甲双胍合剂组快 , 但两组 H b A 1c 的下降幅度 , 差异无统计学意义 , 罗格列酮二甲双胍合剂组低血糖发生率较低。

以上试验结果提示 , 瑞格列奈二甲双胍合剂的疗效不亚于罗格列酮二甲双胍合剂 , 能更迅速地降低 H b A 1c , 以早期达到理想的血糖控制目标 , 且两种药物总体不良事件概况相似。

因此 , 临床上瑞格列奈二甲双胍合剂可替代罗格列酮二甲双胍合剂用于治疗。

那格列奈与磺脲类药物和瑞格列奈不同的是其吸收更快、与受体结合和解离也更快 , 作用时间短 , 能避免餐后延迟的高胰岛素血症和低血糖的发生。

对分别采用格列本脲联合二甲双胍和那格列奈联合二甲双胍治疗 6个月的两组患者进行为期一年的后续随访 [5]发现 , 那格列奈联用二甲双胍组 9个月后 H b A 1c 和餐后血糖 (P P G 均降低 , 而格列本脲联用二甲双胍组则在 12个月后才开始降低。

与后者相比 , 那格列奈联用二甲双胍组 H b A 1c 和 P P G 下降幅度较大 (21. 0%v s 11. 0%、 21. 5%v s 11. 2% , 提示那格列奈联用二甲双胍降糖更迅速 , 且降糖效果更强 , 低血糖发生率低 , 其总体疗效优于格列本脲联合二甲双胍。

三、与 T Z D s 的联合治疗T Z D s 主要通过激活 P P A R 刺激外周组织的葡萄糖代谢 , 促进脂肪细胞、骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取 , 抑制肝糖原输出 , 增加 I S , 可单独或联合其他降糖药物治疗 T 2D M 患者 , 尤其是肥胖、 I R 明显者。

糖尿病患者的高血糖状态和 I R 易导致血小板高反应性 , 血小板功能出现障碍 , 血栓形成增加 , 甚至引发急性心血管事件。

故 T 2D M 的合理治疗不仅包括控制血糖 , 也需要改善血小板功能和慢性炎症环境 [6]。