The REST General Population Study
RLS sufferers N=416
19%未寻求诊治
81%咨询医师
25%未诊断
75%诊断
94%误诊
6%诊断为RLS
RLS sufferers：患者RLS症状出现至少每周2次，并且对生活质量产生中度 到重度的影响。
ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.
临床表现
• 部位：发生于下肢的一种自发的、难以忍受的、痛苦的异 常感觉，以腓肠肌最常见，大腿、足部或上肢偶尔也可以 出现，通常为对称性。 • 异常感觉：下肢深部或骨头内撕裂、蠕动、刺痛、烧灼、 瘙痒感。持续数秒或1分钟，反复发生。患者往往形容 “没有一个舒适的地方可以放好双腿”。有一种急迫的强 烈要运动的感觉。 • 强迫性动作：患者被迫踢腿、活动关节或者按摩腿部，并 导致过度活动。休息时出现症状，活动可以部分或者完全 缓解症状。一夜数次发生，具有典型的昼夜规律，多出现 在晚上和上半夜，发作高峰在午夜与凌晨3点之间。 • 失眠是其必然的结果，对患者精神状态、认知功能及生活 质量产生不良影响。
认识不足，易漏诊/误诊
• 原因： • 诊断依赖病史，目前无简单有效的检测方 法来帮助诊断 • 患者给出的非特异性、单一的描述，常使 医生诊断为其他常见疾病
“睡不着觉，易醒，睡眠差”，“腿上不舒服”，“腿上疼 痛”……
RLS对患者的危害
• 影响睡眠——入睡困难，睡眠难以维持， 睡眠质量差 • 日间功能减退——疲惫乏力，工作易出错 • 容易出现抑郁、焦虑等情绪障碍 • 影响生活质量 • 健康状况恶化
Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007
脑白质异常
• 部分各项异性（Fractional anisotropy，FA） 评估白质完整性。 • 初级、次级运动皮质、感觉运动皮质和基 底节联系白质纤维FA降低。
Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007
• 夜间腿肌痉挛：夜间突发的肌肉痉挛，伸 展腿部、站立、走动可使症状缓解，有明 显的肌肉疼痛，而不是感觉异常，可触及 痉挛肌肉。 • 静坐不能：应用多巴胺受体阻断剂后因为 内心不安宁而出现坐立不安，常伴轻度锥 体外系症状，无家族史，无昼夜节律变化， 很少影响睡眠。
鉴别诊断
• 焦虑症：以焦虑情绪为主要表现，常伴有 头痛、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、出 汗、尿频、运动性不安，无昼夜节律，活 动后症状不能缓解。 • 周围神经病变：多有压迫、外伤、骨折、 肿瘤、炎症、糖尿病、铅中毒等病史，病 变范围符合神经分布，有明确的感觉和运 动功能异常，一般不引起腿部活动，无昼 夜节律，活动后症状不能缓解。
发生认知功能障碍；已有疾病难以控制（糖尿病、高血压病）； 妊娠妇女易出现并发症；尿毒症患者预后变差甚至致死……
Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:237-346. ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292. Sevim S,et al.Neurology.2003;61:1562-1569.
流行病学
• 一般人群患病率为7.2%-11.5%。 • 亚洲人群患病率低于西方国家
日本4.6%，韩国12.1%，新加坡<1%。患病率差异大。
• 国内目前尚无RLS患病率研究
流行病学-欧美国家常见（5-10%）
10 8 6 4 2 0 n=23052 n=15391 RLS任何频率 RLS sufferers*
1.3
6.7
4.2 3.5 5.6 5.8 5.0
3.1 3.1 4.9 4.8 4.1
2.4 2.0 2.3 3.1 2.7
Spain（n=1896）4.9 UK（n=1950） 8.6
USA（n=5964） 7.6 总样本量 n=15391 7.2
RLS年龄分布和流行病学
ALLen RP,et h Intem Med.2005;165:1286-1292.
RLS的医学史
• 2006年，在《European Journal of Neurology》杂志EFNS发表了RLS和周期 性睡眠性肢动症的诊治指南 • 2009年，在《中华神经科杂志》发表了中 国的《不宁腿综合征的诊断标准和治疗指 南》
RLS
• 任何年龄段均可起病，随年龄增加患病率 升高 • 女性多于男性，男女比例约为1:2 • 慢性病程，病程可以有波动 • 临床医师认识不足，早期误诊和漏诊率高
*患者RLS症状每周至少出现2次，并且对生活质量产生中度到重度影响
Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:237-346. ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.
流行病学-亚洲地区比例较低
国家/人群 新加坡 样本量 RLS患病率
RLS发病机制假说
家族/基因 脑、脊髓 功能异常 铁缺乏
RLS
妊娠
继发因素：肾 脏疾病、周围 神经病
帕金森病？
遗传因素
• 50~92%原发性RLS有阳性家族史， • RLS 在单卵双胎孪生子中的发病率有很高 的一致性， • 在一项对12对单卵双胎孪生子的研究中有 10对呈现出RLS发病一致性，表明遗传因 素与RLS的发生发展有关。 • 可疑基因为12q、14q和19q，与CAG三核 苷酸重复序列有关。
Practice of Physick，1st edn）
• 19世纪，Wittmaack进一步认为该病症与焦 虑症密切相关。
RLS的医学史
• 1945年，Carl Ekbom提出了“Restless Legs Syndrome，RLS”这一名称，并清楚 界定了这一症候群的临床症状。 • 1995年，国际不宁腿综合征研究组发表了 诊断不宁腿综合征的基本要素。 • 2003年，美国国立卫生研究院和国际不宁 腿综合征研究组对诊断标准进行了修订。
反应多巴脱羧酶活性。
Ruottinen HM et al.,Neurology,2000 Turianski N et al., Neurology,1999
中枢多巴胺通路失调
• RLS经颅磁刺激（TMI）短潜伏期皮质内抑制 （SICI）较正常组织显著减少，提示皮层兴奋 性增加。 • 多巴胺受体激动剂卡麦角林（Carbergoline） 增加RLS TMI引起的SICI。 • RLS源于多巴胺通路失调。
脊髓功能异常
• 局灶性脊髓传递通路异常或者脊髓损伤 • 脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的作 用缺失 • 脊髓屈肌反射敏感性增高，引起PLM（周 期性肢动）
RLS基因学特征
定位 RLS1 RLS2 RLS3 RLS4 RLS5 未命名 未命名 12q22-23.3 14q13-22 9q24-22 2q33 20p13 4q25-26 17p11-13 遗传方式 AR AD AD AD AD AD AD 发病年龄 非特异 人群 加拿大，法 国，德国
26y，18-42y 意大利 非特异 美国
• 黑质致密部的病理检查没有发现多巴胺的减少。 • 中枢神经其他多巴胺通路而不是黑质纹状体多巴胺通路的 神经元退变与RLS发病密切相关。
Zhao H et al.,J Neurosci Res,2007
脑皮质功能异常
• 高分辨率3D MRI，优化体素形态学研究 （optimized voxel-based morphometry） • RLS双侧初级感觉运动皮质灰质容积减少， 波及左侧初级运动皮质。
33y，12-60y 意大利 27y 21y，9-40y 未知 法国，加拿 大
中枢多巴胺通路失调
支持RLS中枢多巴胺通路失调的证据
Turjanski N et al. PET显像RLS尾状核、壳核18FDOPA摄取降低。 Ruottinen HM et al. 18F-DOPA PET显像PLMDRLS患者尾状核、壳核摄取率88%、89%。
不宁腿综合征发病机制 及诊疗进展 唐黎黎
不宁腿综合征的定义
• 发病机制尚不明确，没有明确定义 • 是一种主观症状，从字面看，是一种一刻 不得安宁的腿部症状。病人常抱怨有一种 难以抑制的内在冲动想要移动患肢，通常 是腿部，88%病人同时有难以言喻的不舒 服感觉（如麻、胀、紧、酸、痒、灼热、 蚂蚁爬感等） • 特点：静息时明显，夜间睡眠时加重，活 动下肢后可暂时缓解。
Nardone R et al.,Acta Neurol Scand 2006
中枢多巴胺通路失调(多巴胺能A11细胞)
• A11区位于下丘脑，与睡眠相关核团毗邻，是脊 髓多巴胺能纤维联系的唯一区域。 • 6-羟多巴胺-小鼠A11细胞毁损-D2/D3受体表达下 降，均导致小鼠运动增加，制造RLS动物模型。 • 罗匹尼罗（Ropinirole）治疗有效。 • RLS发生与A11区域多巴胺能神经元相关。
四项标准
RLS临床特征和诊断
支持点
• 家族史：约50%患者有 阳性家族史 • 几乎所有患者使用多巴 胺能药物治疗有效 • 患者在睡眠中或醒时出 现周期性肢动
临床相关特点
• 临床病程多样：在轻度患 者中波动，在中重度患者 中为慢性进展性
• 睡眠障碍；白天疲倦乏力 • 除铁缺乏、怀孕，终末期 肾病等原发病外，查体和 辅助检查无异常
国家/样本量 RLS任何频率 （%）
10.8
RLS>=一次/周 （%）
6.6
RLS>=2次/周 （%）
5.5
Clinically relevant RLS sufferers
（%） 4.2
France （n=1884） Germany （n=1929） Italy （n=1768））
4.1