１．６
ＡＴＰ竞争性抑制荆
ｓｔａＩｌＩｏｓｐｏｒｉｎｅ是从微生物中分
离得到的吲哚咔唑类化合物，被证明是非常有效的ＰＫｃ抑 制剂，但选择性不强，除了抑制ＰＫｃ，它还能抑制ＰＫＡ、ＰＫＧ 和１１ＰＫ，以该化合物为先导物对其结构进行修饰和优化已合 成了多种特异性很强的ＰＫｃ抑制剂，如ＰＫＣ４１２能够抑制黑
ＰＫＣＬ作为第一个被鉴定为人的致癌基因的ＰＫＣ激
从ｌ及ＥＲＫｌ／２介导缓激肽ＢＫ诱导的ＭＣＦ－７细胞增殖。 Ｐ船∞等¨叫研究发现ＰＫ＆可通过激活ＥＲＫｌ／２促进胃癌细
胞系ＫＡＴＯ．Ⅲ的增殖作用。Ｂａｅ等¨叫对人非小细胞肺癌中 过度表达的ＰＫＣ８的研究发现，抑制ＰＫｃ￡引起细胞增殖和 锚定非依赖性生长抑制作用，并下调ｃ—Ｍｙｃ、诱导ｃｄｋ抑制因 子ｐ２１的形成而非ｐ∞。 早期研究表明ＰＫｃ￡亚型可与Ｐ．印发生免疫共沉淀反 应，随后有研究证明ＰＫｃ８可上调耐药基因而引起Ｐ一印高表 达。Ｐａｒｄｏ等【１２１研究发现ＰＫｃ８与Ｂ．Ｒ“、Ｓ６Ｉ＜２形成的蛋白 复合体介导小细胞肺癌的化疗抵抗性。
１．５
竞争性抑制剂如星型孢菌素（Ｓｔ眦瑚ｐ面舱）及其衍生物、吲
哚咔巴唑和Ｂａｋｌ０１等；②双底物抑制剂如磺胺和磺酰苯甲 酰衍生物、单吲哚马来酰胺衍生物和腺苷－５’一端羧酸肽衍生 物；③ｃ２区抑制剂包括鞘脂类（如鞘氨醇ｓｐｈｉｎｇｏｓ访ｅ、二氢 鞘氨醇ｓａｆｉｎ９０１）和ＰＫｃ的转位抑制剂（如肽段ＢＣ２４．ｓ （’Ｉ却一Ａｓｎ＿ｐｒｏ—Ｇｌｕ—ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ一１ｋ）；④Ｉｇｏｘａ趵ｌｏｎｅｓ（异唑 酮）；⑤假底物肽抑制剂如Ｎ一端豆蔻酰化、豆蔻酰化ＰＫＣ２０－ ２８（ｍ”ＰＫｃ２０－２８）和ＰⅪ１４．２２（ｍｙｒ Ｐｌ（１１４．２２）等；⑥ｃ１区
・７０８・
中国药理学通报
ｃ．＾ｉＭｓｅ
Ｐ＾ｎｒ删配Ｄ妇ｉｃⅡｚ曰ｕ肛ｅｔｉｎ
２００９；２５（６）：７０８—１ｌ
蛋白激酶Ｃ在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展
李礼，李静，耿美玉
（中国海洋大学医药学院分子药理室，山东青岛２６６００３）
中国图书分类号：Ｒ＿０５；Ｒ
３４５．５７；Ｒ ９７９．１；Ｒ ９７７．３
过激活ＰＫｃａ介导细胞的侵袭和转移能力。 在ＰＫｃ各亚型中ＰＫｃａ与多药耐药性（ＭＤＲ）的关系最 为密切。Ｌｉｕ等研究发现在转染ＰＫｃｄ的肾癌细胞中，ＭＤＲｌ 的表达含量明显高于对照组细胞，并且ＰＫｃ抑制剂能够通 过下调ＭＤＲｌ的表达逆转肾癌细胞的多药耐药性。Ｆｒａｎｋｅｌ 等∽ｏ的最新研究发现，ＰＫｃａ与人乳腺癌细胞抗肿瘤激素类 药物耐药性有关，实验结果表明雌激素类药物耐药的乳腺癌 细胞均高表达ＰＫｃ仪，而ＰＫｃｏ【敲除的耐ｔａｍｏｘ如ｎ乳腺癌细 胞株表现出与亲本细胞株ＭＣＦ－７相似的ｔａｍｏｘｊｆｅｎ敏感性。
关键词：蛋白激酶ｃ；抑制剂；肿瘤；信号传导
１．２
ＰＫｃＢ
ＰＫｃｐ参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和血管生成
等多个环节。Ｋｉｍ等研究表明ＰＫｃＢⅡ能够促进人前列腺癌 蛋白激酶ｃ（ｐｒｏｔｅｉｒ・ｋｉｎａｓｅ ｃ，ＰＫｃ）为存在于细胞质内 由钙激活的磷脂依赖性丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，包括】２种 亚型，是细胞内信号传递的重要介质。根据它们对ｃａ“、 内皮细胞的增殖作用。Ｗａｎｇ等＂ｏ应用ＰＫｃＢ特异性抑制剂 ＪＪＹ３７９１９６能够阻断神经降压肽（ＮＴ）诱导的ＧｓＫ一３Ｂ的磷酸 化，提示ＮＴ可通过ＰＫｃＢ信号通路调控ＧＳＫ．３Ｂ活性来调 节结肠癌细胞的增殖。ｃｕｏ等。６ ｏ首次提出ＰＫｃＢ通过参与 ＰＫｃｐ—ＥＲＫ（１／２）／ｐ３８ＭＡＰＫ－ＨｓＰ２７信号通路调节肝癌细胞 的迁移和侵袭能力。早期研究表明，ＰＫｃ在介导ＶＥＧＦ诱导 的ＩｆＩＬ管生成中发挥重要作用，包括ＰＫｃＢ在内的几种ＰＫｃ 亚型能够随着ＶＥＧＦＲ的激活而激活，近年的研究进一步证
酶，ＰＫｃ。具有促进肿瘤形成、提高侵袭能力并诱导化学耐药 性的功能。Ｍｕ九．ａｙ等研究发现在结肠细胞中持续过度表达 ＰＫｃ。的转基因鼠对致癌物质诱发的肿瘤发生具有高度的易 感性，而ＰＫｃ。表达缺陷的转基因鼠则对致癌物质诱导和 Ｒａ８介导的肿瘤发生具有一定的抵抗性。ＲｅｇａＪａ等¨４。研究 发现通过抑制ＰＫｃＬ与Ｐａｌ６的结合可阻断ＰＫｃＬ－Ｐａｌ６－Ｒａｃｌ一 Ｐａｋ．Ｍｅｋｌ／２．Ｅｒｋｌ／２信号通路，进而抑制非小细胞肺癌的生 长。ｘｕ等¨５１研究发现通过激活ＰＫｃＬ能够直接磷酸化具有 增强细胞迁移和侵袭能力的钙离子依赖性中性蛋白酶ｍｕ－
Ｉ １．１
实ＰＫｃｐ通过ＥＲＫ激活和鼬高度磷酸化介导ＶＥＧＦ诱导
的内皮细胞增殖。小鼠角膜移植模型的研究表明ＰＫｃＢ敲 除的小鼠与野生型小鼠相比在缺氧诱导条件下角膜的新生 血管生成较少，而过表达ＰＫｃｐⅡ的小鼠在缺氧诱导条件下 新血管生成明显增加。这一研究结果提示我们一个新的治
ＰＫｃ亚型与肿瘤的相关性 ＰＫＣ理ＰＫＣｄ与肿瘤细胞的增殖、细胞周期调控及侵
１．７
启动的ｅｎｚ船ｔａ面ｎ对弥散性巨大Ｂ细胞淋巴瘤ＤＬＢｃＬ（非
霍奇金病淋巴瘤ＮＨＬ的一种）的Ⅲ期临床试验中，ｅ眦ａ． ｓｔａ血ｎ对ＤＬＢｃＬ的治疗表现出非常良好的结果。但是ｅｎｚａ— ｓｔａｕｒｉｎ在星形胶质细胞瘤的Ⅲ期临床试验中却并未显示出
其它
近年来，ＰＫＣ弘ＰＫｃｏ、ＰＫｃ玳ＰＫＣ斗和ＰＫｃ入亚
同样作为ｓ啪ｒｏｓｐｏ—ｎｅ衍生物的Ａ，ｒＰ竞争性ＰＫｃＢ抑
制剂ｅｍａｓｔａ面ｎ（Ｉｃ∞＝３～５岬０ｌ・Ｌ“），在肿瘤细胞及人
肿瘤异种移植模型中均表现出抗血管生成作用。礼来公司
ｃａｌ叫ｎｓ和ｍ．ｃａＩｐａｉｎｓ而增强肺癌细胞的侵袭转移能力。
Ｂａｌｄｗｉｎ等¨副研究发现ＰＫＣＬ可通过抑制ＧＭＦＢ介导的 ｐ３８激活而引起恶性胶质瘤对顺铂的耐药性。
型与肿瘤的相关性也有零星的报道。例如，Ｒｅｎ等研究发现 ＰＫｃｌ参与了骨肉瘤细胞转移进程中Ｅ商ｎ蛋白磷酸化状态 的动态调控；Ｂｅｌｇｌｌｉｓｅ等¨７１研究发现激活的ＰＫＣ０能够抑制 ＦＯＸ０３ａ．ＥＲｄ．ｐ２７通路并诱导ｃ．Ｒｅｌ靶基因，从而增强乳腺 癌的增殖和侵袭能力；Ａｂｕ－Ｇｈ粕ｅｍ等¨副研究发现霍奇金淋 巴瘤衍生的耐药细胞株１４２８高表达ＰＫｃｌｌ，而敲除了ＰＫＣｌｌ 的Ｌ４２８细胞对阿霉素和喜树碱的敏感性提高，并表现出 ＰＡＲＰ一１剪切增强、细胞色素ｃ释放和ｃ踮ｐａｓｅ ７的激活；Ｊａｇ－
作者简介：李礼（１９８３一）．女，硕士生，研究方向：蛋白激酶ｃ抑制 剂，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｌｙｌ９８３０２０８＠１６３．ｃｏｍ； 李静（１９６８一），女，博士，副教授，硕士生导师，研究方 向：药理学，通讯作者，ＴｅＬ／Ｆａｘ：０５３２．８２０３１９８０，Ｅ．ｍａｉｌ：
ｌｉｍ船＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
收稿日期：２００９一０３一１５，修网日期：２００９—０４—２７ 基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）资助项目（Ｎｏ ２００７ＡＡ０９２４０５）；山东省重大科技专项资助课题（Ｎｏ
２００７ＧＣ２ＴＣ０２０４８）
对甲状腺癌细胞ＮＰＡ的研究表明ＰＫＣＳ通过ＥＲＫ—ＭＡＰＫ— ｐ２７一ｃｙｃｌｉｎ Ｅ－ｐＲｂ信号通路诱导ＮＰＡ细胞ＧＩ期细胞周期阻 滞。０１ｉｖａ等坤。研究发现处于Ｇ。期的非小细胞肺癌细胞经 ＰＭＡ刺激后阻滞于Ｇ，期，这一过程通过ＰＫｃ８上调细胞周 期抑制因子ｐ２ｌ实现，而ＰＭＡ刺激非同步化的非小细胞肺 癌细胞引起细胞的Ｇ：／Ｍ期阻滞，表明ＰＫｃ８在不同的细胞 周期被激活会引发不同的反应。 新近研究报道ＰＫｃ６与细胞自噬有关。Ａｋａｒ等一１研究 发现在胰腺癌细胞中，ＰＫｃ８的抑制可引起细胞的生长抑制
中国药理学通报 和细胞自噬。
１．４
傩ｉ僦耽删幻画叫胁抛机２００９；２５（６）
・７０９・
ＰＫｃ￡研究表明多种ＰＫｃ８高表达的细胞均显示出
２腿Ｃ抑制剂及其联合用药 ２．１腿Ｃ抑制剂 鉴于ＰＫＣ参与了肿瘤发展的多个环节，
研究人员开发了多种ＰＫｃ抑制剂，可分以下７类：①Ａ１Ｐ的
过度增殖及锚定非依赖生长性。的靶点。
１－３
ＰＫｃ８早期研究发现ＰＫｃ８在多种细胞中表现出抗
增殖作用。但也有研究报道抑制ＰＫｃ８的活性或借助ＰＭＡ 诱导细胞ＰＫｃ６耗竭均能引起细胞呈现恶性转化的表型。 新近研究结果显示，促进肿瘤形成的ＳＨＨ信号通路及非经 典的ｗｎｔ信号通路均依赖于ＰＫｃ８的激活，这一报道提示了 ＰＫｃ８在肿瘤中的作用要比预想的更为复杂。有学者推测， ＰＫｃ８作为生长调节分子所起到的双重作用与其Ｔｙｒ磷酸化 状态有关‘引。 ＰＫｃ８在细胞周期调控中的作用也十分复杂。Ｋｏｉｋｅ等
ＤＡＧ的依赖性，将其分为经典型ＰＫＣ（ｃｏｎｖｅｎｔ渤ａｌ
ｃ￡ｌｌ
ＰＫｃｓ，
‘：ＰＫｃｓ）、新型ＰＫｃ（ｎｏｖｅｌｌ’Ｋｃｓ，ｎＰＫＣｓ）及非典型ＰＫＣ（ａｔｙｐｉ． ＰＫＣｓ，ａＰＫＣｓ）三大类‘１。。早期研究表明ＰＫｃ能够被促
肿瘤剂佛波酯（ＴＰＡ）激活，随后的大靖研究进一步证实ＰＫｃ 在肿瘤的发生、发展和转移中均发挥着重要作用，使得ＰＫＣ 成为肿瘤疾病的重要治疗靶点。本文拟对近年来蛋白激酶 （：在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展作一综述。
抑制剂如Ｒｅｓｖｅ眦ｒｏｌ；⑦反义寡核苷酸抑制剂如Ｐ＝ｓ寡核
苷酸和２，ＭＯＥ寡核苷酸Ⅲ１。而根据化合物是否与Ａ１Ｐ竞 争ＰＫＣ的ＡＴＰ结合位点，可粗略分为ＡＴＰ竞争性抑制剂和 非ＡＴＰ竞争性抑制剂，近年来，寻找新的ＰＫＣ抑制剂仍然是 国内外关注的焦点。本文主要关注几种进入临床研究的 ＰＫｃ抑制剂。
２．１．１
色素瘤细胞中ＰＫｃ仅的活性并减缓小鼠肺转移灶的发展，因 此，在恶性黑色素瘤患者进行了ＰＫＣ４１２的Ⅱ期ｌ临床试验。 虽然ＰＫＣ４１２并没有表现出抗肿瘤的活性，但是由于在被试 者体内的药物与血浆蛋白结合而引起药物血浆浓度变化较 大，研究人员推测这可能是ＰＫＣ４１２没有表现出抗肿瘤活性 的原因。这一研究也突出了此类药物的内在问题，血浆蛋白 的高结合率导致药物在体内很难达到抑制ＰＫｃ的水平。
有效的作用，因而终止了对∞ｚａｓｔａｕ血用于治疗脑癌的后期
临床试验研究嵋“。 ２．１．２非Ａ１１Ｐ竞争性抑制剂 鞘氨醇是鞘磷脂酶水解细