确认正确的操作参数或设定。
确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期
内，溶液正确制备。
检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检
查所用容器是否使用正确并没有可见的污染。
评估实验者的培训历史和经验。
28
调研阶段1—信息确认
实验室分析过程错误?
(2) 收集和评估其它有关信息
复测包括原始制备的溶液或进样溶液(如果调查需 要)，或者是新制备的溶液或进样溶液（如果原始 溶液不再有效）。 评估与OOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次。
产品问题, 如产品质量的缺陷：
与生产工艺无关（例如，不正确的初始称重/投料， 不正确的混合时间，操作错误） 与生产工艺有关（例如，工艺验证的不足，不精确 的/不正确的生产配方）。 未知错误： 不能被定义为以上三种类型，是偶然发生，不可控 的。
37
调查流程—结果评估与结论
实验室调查中所有结果的状态都必须记录和
实验室超标结果调查
培训教材
二O一二年九月
实验室超标结果调查
1）相关法规要求 1）相关法规要求
2）超标结果调查流程 3）案例分析
4）风险因素 5）GMP检查关键点 6）检查缺陷的判定
2
实验室超标结果调查—FDA 法规要求
美国FDA《药品生产超 标结果调查指导原则》 详述了实验室调查的 流程,步骤,责任等细 节
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实验室超标结果调查
定义 一般原则
调查流程
文件管理 职责
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实验室超标结果调查
实验室产生偏差的原因
检验所用的仪器和器具不符合规定标准或没有经过 校验。
忽视了一些实验所用的分析方法有系统适应性要求， 或使用了不符合系统适应性要求的系统。 检验人员没有按规范要求留样、取样，在实验操作 时出现明显失误，如样品溶液有泼洒或样品量未完 全转移等。 检验人员没有经过严格的培训或充分的培训。
应及时上报，并及时跟踪调查进展和调查结果。
13
调查以找出确切的或可能的不合格原因，不应 考虑该批产品是否能被放行。 评估该产品或其它产品的其它批次是否受该超 标结果的影响。
在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应 的预防和整改措施。 与上市产品无关的超标或超趋势的结果，也应 尽快进行调查，以确定超标是否来源于生产过 程，如生产设备，等等。
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OOS/OOT/AD的错误类型
实验错误，如技术问题
可重复性的：如文件的错误,不正确的计算,试验 条件不合规,不正确的标准，不正确的样品/标准 品的初始称量，不正确的稀释，未校验的分析仪 器，等等。检验所用的仪器和器具不符合规定标 准或没有经过校验。 不可重复性的：以前未检出过的潜在错误(例如: 分析方法的不精确性,耐用性不强的分析方法,等)
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调查流程—错误类型
实验错误，如技术问题：
可重复性的：如文件的错误，不正确的计算， 试验条件不合规，不正确的标准，不正确的样 品/标准品的初始称重，不正确的稀释，未校验 的分析仪器，等等
不可重复性的：以前未检出过的潜在的错误
（例如，分析方法的不精确性，耐用性不强的
的分析方法，等）
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样品错误： 例如，取样不正确，样品混淆，不正确的标识，样 品质量自身的变化。
确认使用了正确的试剂，溶剂和标准品。
检查样品是否由有资质的取样人员取得并且遵
评估,并为最终的产品放行或否决提供一部分依据。 调查确认的无效OOS/OOT数据不能够用于批次评 估。 调查确认（被证实）的OOS/OOT数据，在做出放 行决定时就必须仔细考虑。一个被证实的OOS结 果必将导致批次产品被拒绝或销毁。
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非实验室或其它已知原因
导致的OOS/OOT结果, 通常
由质量部和生产部共同进
• 根据原因制定相应的纠正预防措施(如需要).
阶段1调查若不能确定是明显的实验室错误
o 提交阶段1调查报告并得到批准
o 与QA商讨进行阶段2调查
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调查流程—调研阶段2
目的: 证明OOS/OOE/AD结果是否为实验室原因或者是产 品缺陷 多倍量样品复检 推荐3-6 倍量，应提前规定于文件中 专人复核 尽可能使用同一仪器设备进行复检 所用样品必须是初始样品（如不能证明初始样品无 效） 复检必须相关责任人批准后进行。
重！）
对本批新样品进行检测（再取样） 只有在有适当理由时，才可进行再取样。
再取样和测试方案应提前得到批准。
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调研阶段2—基本原则
对复检数据进行计算: 复检时每个样品的检验结果应分别评估. 只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测 时。 在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差。 如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合 标准的，一般不允许进行求平均值来处理数据。 异常值(outlier)的剔除必须有统计学的分析和相应 的论证。(这一点使用时要非常慎重！ )
人员 45%
不同实验室
错误类别 产品 样品 实验仪器 实验方法 实验员
设备 23%
样品 18%
等等
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调查流程—微生物OOS结果调查
微生物OOS结果调查同样应遵循以上
流程进行。
同时应考虑微生物实验的特殊性。
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调查流程—微生物OOS结果调查
实验室调查-调研阶段 1： 计算复核 复核试验记录文件
根据引起差错的原因，以确定哪些其他
批次或其他产品是否被这个差错影响。 调查的过程和方向不应因该批产品放行 与否而不同。
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调研阶段1—计算和样品
计算错误?
重新进行计算，以确定是否为计算
错误。如必要，重新进行计算公式 验证。 如确定为计算错误，必须在分析文 件中改正，改正后的结果为最终结 果，不需要进一步调查。
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调研阶段2—基本原则
复检可以有下列两种形式：
对初始样品进行复检 对相同的样品进行复检，重复处理过程（初始 称量），但应由另一检验员来执行。 不能够无限地进行复检，复检的次数应是提前 规定于测试方案中。 一旦OOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产品 须被判为缺陷产品。
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如果OOS/OOT结果未被确认（不能重现），经 过评估之后可以认为第一次的结果是无效的 并由新的数据来取代。（这一点要非常慎
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实验室超标结果调查 一般原则
一般情况下，报告结果是分析 结果的平均值，但下列情况除外： 不要把超标的结果和其他结果平 均得到一个符合标准的结果，任 何超标个值都需要进行调查.
不要平均那些可以显示批产品个 值差异的结果（例如溶出度，含 量均匀度）。
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实验室超标结果调查 一般原则
取样过程正确， 样品具有代表性。 实验前必须对样品进行外观检查，如果外观显示可疑、 受损或贮存条件不合适时，不应进行实验。 实验必须仔细、有效、正确地进行,并及时地完全记录。 实验溶液必须保留至调查结束。 重复取样、复检验都须得到相关责任人的批准后进行。
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实验室超标结果调查 一般原则
-除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多
样品的分析
溶出度的测定：如第一阶段6个单值不符合要求，
可以进行到第二阶段12个单值和/或第三个阶段24 个单值进行评估。 含量均匀度测定：如第一阶段10个单值不符合要求， 可以进行到第二个阶段30个单值的结果评估。
复核原始数据
复核所有仪器已经过校验且操作正确，包含可
能影响实验结果仪器软件的核实
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复核所用试剂和培养基，菌种（如使用） 复核实验环境，包括近期层流操作台/生物安全 柜的环境监测结果 复核历史上是否有类似结果 样品的复核，包括取样过程，转移，接受和贮
藏条件
实验室调查-调研阶段2：按照实验室调查流程的
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调查流程—调研阶段1
调研阶段1目的: 确认是否为实验室 明显错误
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调查流程—调研阶段2
调研阶段2目的: 确认是否为实验室 错误
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调研阶段1—OOS/OOT/AD结果判定
OOS/OOT/AD结果? 实验者对于每一个分析结果都须对照相 应的质量标准和历史趋势进行评判 调查确认每一个OOS/OOT/AD结果的原因。
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样品错误
例如：取样不正确,样品混淆,不正确的标识，样品 质量自身的变化。
产品问题，如产品质量的缺陷
与生产工艺无关(例如，不正确的初始称量/投料， 不正确的混合时间，操作错误)。 与生产工艺有关(例如：工艺验证的不足，不精确 的/不正确的生产配方)。
未知错误
不能被定义为以上三种类型,是偶然发生,不可控的。
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实验室超标结果调查
1）相关法规要求 2）超标结果调查流程 3）案例分析 4）风险因素 5）GMP检查关键点 6）检查缺陷的判定
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实验室超标结果调查
定义
一般原则 调查流程 文件管理 职责
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实验室超标结果调查
定
OOS(超标): 结果超出设定质量标准。包括注册标准以 及企业内控标准. 如果对于产品有多个接受标 准，结果的评判采用严格的标准执行。
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样品问题? 检查原始样品 (包括外观，标签及包装，储
存条件，并与同时检测的其他批次样品比较)
对取样过程进行调查（包括取样环境、取样
方法、取样工具和取样人员的操作过程等），
以确定原始样品是否具有代表性。 如确定为样品问题，则初始结果及原始样品 判为无效，需重新取样测定。
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调研阶段1—信息确认
调研阶段2进行
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调查流程—取样过程或包材OOS调查
对于取样过程中或包材检验过程中出现的简
单的、结果清晰明了的超标结果，一般可不必进
行复杂的、全面的实验室调查。以下几点供调查
时参考：
检查计算。 回顾实验文件,确认遵循正确操作流程和方法。 确保使用现行方法,并在定义的条件下进行实验。