耐药性
• • •
耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。 某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺失或
阻碍四环素类与核蛋白体的结合。
3、细菌产生灭活酶，使药物失活。
体内过程
1. 口服：
口服易吸收，吸收不完全。
影响口服吸收因素: 1）食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降50% 。 2）多价阳离子：Ca2+、Mg2+ 、 Al3+ 、 Fe2+ 可与四环素类抗生素 形成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药间隔 3 小时
水或休克等症状。
a. 停用广谱 b. 抗 菌
真菌病：制霉菌素、两性霉素B 难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑
多西环素
是土霉素的衍生物，又称强力霉素。
•
属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药；抗菌活性比
四环素强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点；消除t1/2长达12 ～22h，每日用药1次。 • 口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排
• 局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。 肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。
•
光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，
多西环素较四环素和米诺环素多见。
• 肝、肾毒性
为长期口服或大剂量静脉给药所致， 可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不 全，易发生于孕妇；
•
对骨骼和牙齿生长的影响 ：四环素牙 药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素 -
米诺环素
•
口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的h。
• 抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素或青霉素类耐药的
链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。
米诺环素
•
• •
与多西环素基本相同；
特别适用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传
播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。
抗菌谱广 抗菌活性较强
耐药菌株较少
服药次数少 不良反应较轻
抗菌作用
1、抗菌谱广： （1）对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素
（2）对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素
（3）对支原体、立克次体、螺旋体作用强 （4）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效
抗菌活性： 米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素
抗菌作用
2 、抗菌机理（快效抑菌剂 ） • 与核糖体 30S 亚基的 A 位
特异性结合，阻止氨基酰 tRNA进入A位，抑制肽链延 长和蛋白质合成。 • 改变细菌细胞膜通透性
，使菌体内核苷酸及其他重
要成分外漏，抑制细菌DNA 复制。
耐药机制
1、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。
2、细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如 TetM蛋白，
2. 半合成四环素： 多西环素（强力霉素） 米诺环素（二甲氨四环素） 美他环素（甲烯土霉素）
天然四环素：
抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对四环素类
耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，
金霉素现仅限于外用
土霉素已基本不用 四环素用于某些感染性疾病
半合成四环素：
多西环素、米诺环素、美他环素
泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二
重感染。
多西环素
• 少量药物经肾脏排泄，肾功能不良时粪便中药物排泄增多，
故肾衰竭时也可使用。
•
应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位 30min
以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及
口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。
磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着 (俗称牙齿黄染)、牙釉 质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。
禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童
•
二重感染
真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。 假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难辩梭 菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致失
临床应用
1、“四体”感染（多为首选）
•
• •
立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；
衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿 等）； 支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 等）； • 螺旋体感染（莱姆病、回归热等）； 2、细菌性感染（首选）
•
肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿
• 布鲁菌病
【不良反应】
除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前
庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可 迅速出现，女性多于男性。 • 用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。
第二节 氯霉素 （chloramphenicol）
氯霉素类
O2N
CHOH
CH
CH2OH
NHCOCHCl2
•
从委内瑞拉链丝菌培养液提取，因其结构简单，问世后次年即能
对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。
氯霉素类
作用机制
• 与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链
的末端羧基与 A 位氨基酰 tRNA 的氨基发生反应，阻止肽链延伸，抑
制蛋白质合成。
•
氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点；同时
应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。
氯霉素类
第四十章 四环素类及氯霉素类抗生素
抗菌谱广（旧称广谱抗生素）
大多数G+、G-菌
四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）
第一节
四环素类(tetracyclines)
7 D
6 C
5 B
A
四环素类基本结构：氢化骈四苯母核
分
类
四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类
1. 天然四环素： 金霉素（1948年用于临床） 土霉素（1950年用于临床） 四环素（1953年用于临床）
人工合成，是目前唯一可人工合成的天然抗生素
• 1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能）， 其临床应用受到极大限制
氯霉素类 抗菌谱：广谱
• • 对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药；对革兰阳性菌
的作用不如青霉素类和四环素类； 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作
用；
•
。
3）碱性药、H2受体阻断剂、抗酸药减少吸收 4）酸性药物如VitC促进吸收。
2. 分布：
吸收后分布比较广泛。 （1）可沉积在骨和牙组织中 （2）脑脊液浓度低 （3）胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。
3. 排泄: （1）部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染 。 （2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。