NH3
多巴胺反式构象
H O
OH 0.62nm
H NH3 HH
H
多巴胺扭曲式构象
第二节 新药研究知识简介
一、寻找新药或先导化合物的基本途径
1.通过随机发现 2.从天然药物活性成分中获得 3.以体内内源性活性物质为先导化合物 4.从药物代谢产物中寻找
第二节 新药研究知识简介
一、寻找新药或先导化合物的基本途径
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
3.药物电荷分布对药效的影响
由于原子的电负性不同，由不同原子组成的分子就存 在着电子云密度分布不均匀的状态，药物的电性性质与生 物活性有密切关系，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽 组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。如果电荷密度 分布正好和其特定受体相适应，那么药物的正、负电荷和 受体的负、正电荷产生静电引力，同时药物与受体接近到 一定程度时，相互间的范德华力增加，药物与受体容易形 成复合物而增加活性。
5.通过观察药物的临床副作用或者老药新用 6.基于生物大分子及计算机辅助设计方法得到 7.通过组合化学合成及高通量筛选得到 8.从药物合成的中间体中发现 9.其他新的发现方法 (1) 以核苷酸为靶点 (2)综合技术平台
第二节 新药研究知识简介
二、先导化合物优化的基本方法
1.生物电子等排 2.前药原理 3.用定量构效关系方法优化先导化合物
N CH3
N CH3
N CH3
HO O
HO 吗啡
HO 左啡诺
HO
HO
CH3
依他佐辛
N CH3
O O CH2CH3 哌替啶
4.立体因素对药效的影响
(3)构象异构体对活性的影响 构像不同的化合物药
N HN
组胺反式构象
H
HH H NH3
N HN
组胺扭曲式构象
H O
OH
0.78nm HH HH
二、药物的理化性质对药效的影响
2.酸碱性和解离度对药效的影响
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
1.药物与受体的相互键合作用对药效的影响
R NH 受体 A. 共价键
O R N O C 受体
H3 B. 离子键
R NH O C 受体 C. 氢键
C H H C 受体 D. 疏水键
学习小结
O C 受体 药物 C O
E. 偶极-偶极键
维生素C 及1-氨基环丙酸与MD-ACO1结合情况
虚线为作用的 氢键、配位键 、鳌和键，周 围为氨基酸残 基。
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
2.药物的各功能基团对药效的影响 卤素是强的吸电子基，引入卤素 引入磺酸基对活性没有影响 ，增加溶解 引入羧基 引入酯基 引入酰胺基 引入胺基 引入醚类
第一节 药物的化学结构与药效的关系
三、药物与受体间相互作用对药效的影响
4.立体因素对药效的影响
SK－683与 HDLP蛋白结 合情况：
中间绿色为 药物分子，A 、B、C、D 为四个主要 结合点，周 围为组成 HDLP蛋白的 部分氨基酸
4.立体因素对药效的影响
(1)几何异构对药效的影响
1.45nm
O
S(-S(-))--(-沙)-沙利利度度胺胺
((SS))--((＋ +)-)异-异丙丙肾上肾腺上素腺素
O
N NH
OO
R-((R+))--(沙 +)-利沙度利度胺胺
HO O
HO
H3C NH2 COOH
L-(-)-甲基多巴
4.立体因素对药效的影响
(3)构象异构体对活性的影响 有相同构像的化合物有相同药理
OH 1.45nm
HO 雌二醇
HO 反式己烯雌酚
OH
HO
0.72nm OH
顺式己烯雌酚
4.立体因素对药效的影响
(2)光学异构体对活性的影响
C
受体
H3C N
H3C H HO
OH
B
OH
A
C
受体
H3C N OH
H3C H H
B
OH
OH
A
(R(R)-)(-(--))--异异丙丙肾肾上上腺腺素素
OO
NH
N
O
第一节 药物的化学结构与药效的关系 一、药物产生作用的主要因素
结构非特异性药物( structural nonspecific drugs) 结构特异性药物(structural specific drugs)
第一节 药物的化学结构与药效的关系
一、药物产生作用的主要因素
药效团 (pharmacophore)
O
R1 R2
RCONH NH
S N
CH3 H2N
CH3
O
N
O
O
H
COOH
O S NHR O
巴比妥类药物结构 青霉素类药物结构
磺胺类药物结构
第一节 药物的化学结构与药效的关系
二、药物的理化性质对药效的影响
1.溶解度和分配系数对药效的影响
脂水分配系数P ：P=Co/Cw
第一节 药物的化学结构与药效的关系
第十三章 药物的构效关系 与新药研究知识简介
学习要求 重点难点 授课内容 学习小结
药物的构效关系是研究 开发新药的基础，而新 药的研究是药物化学的 主要任务。特别是近二 十年来，新药开发的方 法和手段越来越先进。 本章将介绍新药研究知 识、药物构效关系及新 药研发的趋势。
学习要求
熟悉药物产生作用的主要因素。 熟悉药物的理化性质对药效的影响。 熟悉药物与受体间相互作用对药效的影响。
了解先导化合物的发现方法 。 了解先导化合物优化的基本方法。 了解前药、生物电子等排等概念。
重点难点
重点：QSAR；药物与受体间相互作用对药效的影响； 先导化合物的发现、优化的方法 ；受体、前药、 生物电子等排等概念。
难点：药物与受体间结合，广义电子等排。
授课内容
第一节 药物的化学结构与药效的关系 第二节 新药研究知识简介