• 向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密 的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细 血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大 脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂 肪层和毛细血管的细胞膜。
胎盘屏障
胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母 亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。 脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药 物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能够进入 胎儿的供血系统。
两种药物在同时使用时，可能产生有益或 有害的相互作用。
（5）药物的对映异构体的代谢差异
OO
HO
HO
*
CH3
CH3 Ph O
6-hydroxy-warfarin
OO
*
CH3
CH3 Ph O
7-hydroxy-warfarin
OH OO
*
CH3
CH3 Ph O
8-hydroxy-warfarin
OO
oxidation
NH2
H2N
NH2
磺胺
SO2NH2
水解反应
酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、 醇和氨。
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
普鲁卡因
COOH HOCH2CH2N(C2H5)2
H
N
R
S CH3
O
N
CH3
O COOH
青霉素类
H2N
S
CH3
N
CH3
RCH2COOH
O COOH
二、结合反应（II相代谢）
O
甲丙胺酯
O
OH
O
NH2
O
NH2
O
H
NO Bu
CH3
HN S
OO
甲苯磺丁脲
H NO Bu
HN S
OO
CH2OH
H NO Bu
HN S
OO
COOH
4. 脂环的氧化
OOO
S
NN
O
HH
CH3
醋磺己脲
OH OOO
S
NN
O
HH
CH3
5. 胺的氧化 • 氧化N－去烃基
R NCH
R
R N C OH
R
R
NH +
O
R
（2）个体差异性
即使在人体内，不同的种族、性别、个体 的疾病状态等都影响药物的代谢。
S
N
N
Cl
Me N H 地昔帕明
Me N
Me
氯丙嗪
（3）年龄的差异
幼儿体内的酶系统发育不全，因此对药物 的代谢能力要显著低于成年人。
老年人体内的酶活性一般教年轻人弱，因 此在用药上也需要加以特别的考虑。
（4）药物间的相互作用
第五章 药物代谢
药物代谢和失活
药物代谢是指药物在体内经历的化学变 化，一般是经一些酶促化学反应，生成比 原药具有较大的极性和水溶性的产物，或 和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱 甘肽）结合而促进排泄速率。
药物代谢研究的意义
药物代谢对于药物活性、副作用、毒性、 给药计量、给药方式、药物的作用时间、 以及药物的相互作用等有很大的影响，对 合理用药有关键的指导意义，也是新药研 究和开发中必须考虑的重要因素。
• 解释下列药物的代谢过程，每一步骤中涉及的酶是什么？
Ph Me
ONO Me
Ph Me
O
COOH
NH2
• 化合物1（diethylhomospermine)用于治疗HIV病毒引起的腹泻，然而其
代谢产物2能够在组织中蓄积，造成慢性中毒。 （1）如果希望避免代谢引起的毒性，如何修饰1的结构 ？ （2）如果希望加快1的排泄速度，如何修饰1的结构 ？
1. 醛酮还原成醇
Cl3CCH(OH)2 ⎯→ Cl3CCH2OH
OOO
S
NN
O
HH
CH3
醋磺己脲
H HO
CH3 (S)
OOO S NN HH
2. 硝基还原成氨基
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
H2N
氯霉素
OH H N
Cl Cl
O OH
3. 偶氮还原断裂
H2N
NN
SO2NH2
H2N
NH2 百浪多息
（1）在新药物研究的早期进行代谢性质的评估
（2）计算机辅助定量方法
本章思考题
• 什么是“5”的原则？它的科学基础是什么？ • 什么是血脑屏障和胎盘屏障？对相关药物的设
计有什么样的影响？ • 药物代谢分为几个阶段？每一阶段的意义？ • 药物的氧化、还原和水解代谢的主要途径？ • 药物发生II相代谢的主要途径？
H
H
N
N
N
N
H
H
1
H
H2N
N N H2
NH2
HN
OH
OPOPO O N
OH O O
O HH
H
OH OH
尿苷－二磷酸－葡糖醛酸 (UDP-Glu)
HXR
COOH OH O XR
UDP-Glu 转移酶 OH OH
O NH2
OH
O
OH
O
NH2
O
NH2
O
O
NH2 Glu O
Glu-O
O
O
NH2
O
NH2
O
H3CO
OH
O
N
CH3
O
Cl
吲哚美辛
NH2
H2NO2S 磺胺
N
Me N
Me
丙咪嗪
N
Me N
CH2OH
N Me
N H
地昔帕明
• 伯胺氧化脱氨基
CH3 NH2 苯丙胺
CH3 O
6. O 、S －去烃基作用
N
N
OH O O
可待因
7. 醇脱氢（氧化）
OH O HO
吗啡
CH3CH2OH ⎯→ CH3CHO ⎯→ CH3COOH
还原反应
还原也是生物体内重要的生物转化过程，在肝内存在 许多酶，可以还原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳双键等。
R O
OH H2O MH R
R
OH OH
OH M
引入羟基，得相应的酚类，优先发生在芳环的对位。
O
NH
C2H5
O NH
O
苯巴比妥
H
O
N
Cl
N
HO O
NH
C2H5
O NH
O
H
O
N
Cl
N
地西泮 OH
SH
N
N
N
N H
巯基嘌呤
SH
N HO N
N OH
N H
COOH
苯环羟基化
Me OSN
O
Me
丙磺舒
苯并芘的氧化
3. 增加或降低药物的代谢稳定性
O
15
HO OH
前列地尔
O
OH CH3O HOຫໍສະໝຸດ OH3C16
OH CH3
OH
米索前列醇
CF3
CF3
N
N
N
N
Cl
SO2NH2
Me
SO2NH2
Celecoxib
塞利昔布
4. 药物结构与代谢的关系研究
(Structure-Metabolism Relationships,SMR)
NH2
H
HO
N
O
O
谷胱甘肽
O N H
SH
OH O
H N O
O OH
SH
巯基尿酸
对乙酰氨基酚的代谢
OH O
H3C
N H
对－乙酰氨基酚
O
O
Glu
H3C
N H
与葡糖醛酸结合
O O H3C N
乙酰对苯醌亚胺
O
OSO3H
H3C
N H
与硫酸结合
O H3C N
O Protein
与肝脏蛋白的结合
SG O
O
H3C N
OO N
S NN H
H2N
磺胺嘧啶
O N H
OO N
S NN H
4. 甲基化
在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活 代谢起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进 行
OH
H
HO
N
OH
H
O
N
HO
HO
5.氨基酸结合
H
N
NH2
OO
苯乙酰脲
水解
OH
O
甘氨酸轭合
6.谷胱甘肽或巯基尿酸结合
H N O
COOH
5的原则
多数口服有效的药物，相对分子量低于 500，lgP < 5, 具有不多于5个氢键供体和 10个氢键受体基团。
HO
N Cl
NN
N
CH3
HN N
C22H23ClN6O Mass: 422.16
O
H2N
HN
NHMe O
OMe
OH
O N
N
N
HN
H
O
C33H45N7O6 Mass: 635.34
血－脑屏障
*
CH3
CH3 Ph O
warfarin
reduction
OO * * CH3
CH3 Ph OH warfarinol
华法林对映体的体内代谢产物
R－对映体主要形成 6-羟基化（60%）和还原（40％）产物 S－对映体主要形成7-羟基化产物（90%）
2. 药物代谢在新药研究中的应用