7、以中医理论为指导的创新药物的发现 从补肾阳到治疗老年痴呆症新药的研发 ——苁蓉总苷胶囊的研制
研究思路
中医理论：呆痴多属髓 海亏空，治当补肾益髓
选择中药
肉苁蓉、锁阳、淫羊藿、巴戟天… … 活性筛选 肉苁蓉 有效部位筛选
苯乙醇苷类 含量测定
活性成分、作用 机理、体内代谢 管花肉苁蓉 药学、药理 毒理、临床
研究思路
剑叶龙血树
真菌感染或受伤
分泌树脂
活血止血、去腐生肌
活血止血有效成分研究 抗真菌活性 成分研究
活血成分： 黄酮类
止血成分： 鞣质类
抗真菌成分：黄烷、 二苯乙烯类
结构改造与构 效关系研究
治疗缺血性脑中风新药
抗真菌药物
10、多学科合作也是创新发现 的有效途径
苦丁茶冬青的化学成分及降血 脂、抗动脉粥样硬化研究
活性提取物
指纹图 谱研究 定量分析
TLC或HPLC分析
中药或著 名植物药 分离与结构鉴定
DAD、LC-MS 分析
DAD、ELSD、 CAD比较分析 体内代 谢研究 MS规 律研究
化合物
HSCCC
药代动力学
高含量 化合物 衍生物合成 与结构沟通
系列化合物
活性筛选
NMR规 律研究
活性化合物
动物试验
作用机 理研究
烘干
4、植物次生代谢产物的生源途径及其调控研究
研究思路： • ①在现有生源途径研究的基础上，以模式植物结 合组织培养等生物技术方法阐明各类化合物的生 物合成途径和各步反应中的相关酶； • ②以相关酶为模板，采用生物技术阐明其调控基 因； • ③采用基因敲除或转基因等方法，证实相关基因 对次生代谢产物的调控作用； • ④通过改变生长条件及添加化学物质等方法以及 转基因和基因敲除等生物技术，研究各种因素对 相关酶及其活力以及相应的次生代谢产物的调控 作用，从而建立植物中次生代谢产物的调控方法。
化学对照品的快速制备 工艺和质量标准研究
制备部分化学对照品
TLC 鉴别 方法研究 建立性状、组 织、粉末鉴别
多成分含量 测定研究
HPLC 指纹图谱 检测方法研究
建立 水分、 杂质和 有害物质的检 查
建立专属性 TLC 鉴别
建立多成分 含量测定
建立指纹图 谱检测标准
构建中药 材质量 标准体系
五、中药资源及可持续利用创新研究思路
活性评价
阐明药理作用、 作用机理
阐明中药复杂体系的物质基础、 药理作用、作用机理
四、基于天然产物的化学生物学研究
植物多糖的作用靶点与分子结构研究
五、中药质量标准创新体系的构建思路
中药
系统化学成分研究
阐明其化学成分
性状 组织、粉末 鉴别
水分、 灰分、酸 不溶性 灰分、 炽 灼残渣、重金属、 农残分析
三、中药复杂体系的物质基础与作用机理研究思路
化学成分研究 LC-DAD-MS分析 构建化学组分库 药代动力学
单味中药 中药复方
拆方试验
模型动物
基因组学 蛋白组学 LC-DAD-MS分析 构建化学组分库 阐明化学组学与 基因组学、蛋白 组学的关系
含药血清
药理学试验
体外活性试验
机理研究
药效试验
基因组学 蛋白组学 代谢组学
1、中药资源调查
• 必要性：常用和少常用中药材约1000余种，已有200种实 现人工种植，但仍有多数品种完全或部分依靠野生资源， 进行中药资源调查，摸清家底，仍是实现中药资源可持续 利用的重要研究内容，同时对中药资源的保护也有重要意 义。 • 中药资源调查研究的主要内容：阐明药用资源的种类、分 布、气候特点、生态环境、蕴藏量、产量和可持续开发量 等，为药用植物的栽培、可持续利用和资源保护提供科学 依据。 • 传统调查方法：实地调查、标本采集、样方分析。 • 资源调查新方法：实地调查、样方分析、遥感技术、构建 中药资源立体数据库。
结构优化 构效关系研究
体内代谢研究
有效部 位新药
有效成 分新药
代谢产物
活性筛选
活性化合物
新药研发
活性化合物
新化学药
2、靶酶亲和色谱－质谱联用技术用于天然 产物活性成分的快速筛选、分离、结构 鉴定 3、分子烙印色谱－质谱联用技术用于天然 产物活性成分的快速筛选、分离、结构 鉴定
4、多维色谱－高通量筛选－快速结构鉴定(LC-MS、 LC-NMR)联用技术
2、天然产物资源学与植物化学亲缘学研究
• 天然产物的资源学：主要研究天然产物及其母核和衍生物 在各科属植物中的分布、含量、资源品质等，从而构建中 国天然产物资源数据库。 • 天然产物的资源品质研究：主要是阐明天然产物在生物体 中的含量、是否属于主成分、相关物质的种类和含量、杂 质的种类和含量、分离纯化的难易程度、资源的可持续利 用量等，从而综合评价一种资源的品质。 • 研究思路： • ①以化学对照品为对照，采用GC、GC-MS、HPLC-DAD、 LC-MS等色谱和色谱-光谱/波谱联用技术对同属、同科或 近缘植物进行系统分析，阐明天然产物及其母核和衍生物 在各科属植物中的分布和含量。 • ②对目前已上市或产业化前景较好的重点活性天然产物进 行资源品质研究，阐明资源的利用价值。 • ③构建中国天然产物资源数据库。
6、中药材加工方法的创新研究思路 鲜药的加工
传统方法
鲜管花肉苁蓉
新加工方法
鲜管花肉苁蓉
自然干燥 (3-4 月)
体内水解酶
切片
高温杀酶 管花肉苁蓉药材
苯乙醇苷类含量明显降低
干燥
管花肉苁蓉饮片
苯乙醇苷类成分含量提高5－10倍
Comparison of the two processing methods
Methods Trditional method (n=10) New method (n=50)
300
平均含量(mg/g)
echinacoside (%)
verbascoside(%)
5.35
27.47
1.26
5.72
250 200 150 100 50 0
松果菊苷平均含量 毛蕊花糖苷平均含量
晒干 炮制工艺
• 药用植物亲缘学：是研究药用植物的植物亲缘关系－化学 成分－疗效（药理活性及传统疗效）间的相关性的一门新 兴的边缘学科。 • 研究思路：主要利用植物形态分类学、细胞和染色体分类 学、数量分类学和植物化学的研究结果结合药理、毒理研 究结果和传统疗效，对药用植物的亲缘学进行系统分析， 归纳和总结药用植物的亲缘关系，为药用资源的开发利用 提供科学依据。 • 植物化学亲缘学：是一门研究植物化学成分亲缘关系的科 学。 • 主要研究内容：根据各分类等级植物所含化学成分的类型、 含量、特征性成分，分析、归纳植物亲缘关系、次生代谢 产物的进化趋势，并预测各种植物可能含有的成分类型。 • 意义：对于天然产物资源的开发利用、天然活性成分的研 究以及植物分类学和遗传学均有重要的作用。
3、中药材引种栽培、野生抚育与优质中药材生产研究
• 中药材的引种栽培是解决中药资源问题的最有效的途径。 • 中药材野生抚育：是指利用野生的环境和条件培育中药材的一种方法， 一般是对野生植株分布较密的区域进行人工围栏和保护，并进行人工播 种或补植，利用野生环境生产中药材。 中药材栽培研究急需解决的问题： • 野生中药材的引种栽培研究：
8、以传统中医组方理论为指导的创新药物的发现
中药有效部位复方制剂的研发 ——注射用丹七通络（冻干）的研制
研究思路
三七注射液：益气活血 丹参注射液：活血化瘀
中医治疗冠心病： 益气活血
三七总皂苷＋丹参总酚酸
中药有效部位， 是创新药物发现的途径之一
从龙血竭活性成分研究到治疗缺血性脑 中风和抗真菌药物的发现
• 中药材种子标准和种质评价研究：
• 中药材优良品种繁育研究： • 中药材的栽培技术研究与标准操作规范（SOP）的制定： • 中药材病虫害防治研究： • 中药材野生抚育需研究的问题：野生环境下的播种和补植问题；野生抚 育的低产问题；鼠害等野生动物的防治问题；药材的合理采收问题等。 • 中药材的适宜区域研究与地区规划的制定：A. 道地药材形成的机理；B. 道地药材与非道地药材在化学成分、疗效上的比较研究；C. 新栽培区 药材的质量评价研究。
5、野生珍稀、濒危中药材资源保护研究
• 野生药用植物濒危机制研究：濒危因素主要来源于内因和 外因，内因包括植物的遗传、生长、发育、生殖及其环境 适应性等，外因包括气候、生态环境的变化、大面积病虫 害的侵袭等自然灾害和过渡采挖、土地过渡开垦、开发等 人为灾害。 • 野生药用植物濒危的评价方法及其标准研究：从资源的分 布范围、蕴藏量、繁殖能力、开发量等方面进行系统评价， 根据目前的资源蕴藏量和年减少量建立合理的评价标准。 • 野生珍稀、濒危药用植物的保护方法研究：应根据物种的 特点，采取就地保护、迁地保护、建立保护区、植物园保 护和种质资源库保护等方式进行保护，为了确保保护的安 全性，对于一个物种应采取多种形式进行保护。
一级色谱
二级色谱
三级色谱
流 份
高通量筛选
LC-MS、LC-NMR
5、LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分离、结构鉴定、活 性筛选技术体系
Rhein-8-O-β-D-glucopyranoside
6、天然产物结构优化新技术
• 土壤微生物转化
• 肠内菌转化
• 动植物反应器转化
• 化学方法结合生物方法联合转化
中药、天然药物创新研究思路
屠鹏飞 北京大学药学院 北京大学中医药现代研究中心
概述
• 创新是中华民族的灵魂 • 一项创新可以诞生一个学科，一项创新 可以形成一个产业，一项创新可以拯救 一个企业 • 原始创新 • 集成创新 • 引进、消化、吸收、创新
一、基于中药化学成分的创新研究思路
中药 天然药物