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审评结论
四种结论--4 Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。 拒绝>申诉
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更新
1. 每5年的例行更新: >6个月
2. 变更
✓
通知: 14天
✓ 小变更:AR5天,30天 批准/发补 30天,30天….
✓ 大变更:AR5天,90天 批准/发补 30天,30/90天…
打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。 字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman, 12的字符。 缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。 每页必须有编号页码。
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总目录
2.1 CTD总目录 (Mod 2,3,4,5)
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第一轮评审后平均问题11个（0-25个）
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编制依据 公开部分（申请人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 为单一制剂申请， 重复评审
EDMF/ASMF文件编制
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CEP 与 EDMF/ASMF
➢ 相同点 1．支持性材料，制剂药上市申请（MAA）； 2．证明原料药质量； 3．持有人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 符合原料药GMP ICH Q7
原料药注册法规要求与DMF文件编写及ICH Q7系统回顾--主
• CEP证书申请 • EDMF/ASMF文件编制 • DMF文件编写要求（CTD格式） • 申请文件中的十大缺陷 • GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾
主要议题
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CEP证书申请 申请种类 • 化学物质
• TSE
• 草药/草药制品
• 化学+TSE (如: 凝胶, 动物酯衍生物,抑肽酶..)
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CEP证书申请 法规要求
• 法令 2001/83/EC and 2001/82/EC ➢ 欧洲药典是强制性的 ➢ 专论和总论
• 决议AP-CSP(99)4 • 指南注释 (ICH + CPMP/CVMP)
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DMF文件编写要求（CTD格式）
➢ CTD的背景介绍 ➢ CTD的组成与区域特点 ➢ 原料药相关部分的详细介绍
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CTD的背景介绍
• 什么是CTD? • Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use
5. CEP EDQM 执行现场检查
EDMF 制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计
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不同申请程序的选择原则
➢ Ph.Eur.收载的物质, 如: API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及 草药制品. ✓ CEP(首选) ✓ EDMF
➢ Ph.Eur.没有收载的原料药 ✓ EDMF
500
Multiple notifications (max 3*)
1000
Simple minor revision
1000
Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 1500 3*)
• 对原料药要求的总论 (CPMP) • 杂质检测 (ICH Q3A) • 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 • 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) • GMP (ICH Q7A) • TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8
2.3
Module 3 3.1 M3目录
Module 1
2.1 2.2 2.4 2.6 Module 4 4.1 M4目录
1.1 M1目录 或 总目录, 包括 M1
2.5
2.7
Module 5 5.1
M5目录
Module 2
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编号系统
Module 2
2.3 Module 3 质量
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录, 包括M1
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CEP申请文件的提交
1份英文（首选）/法文 电子版专家报告（M2） 费用 2+1批样品
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CEP申请受理确认和文件审评
证书秘书处,8天内发出受理通知函。 5个月审评得出结论 1个月实施结论
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审评结论
四种结论—1 Ph.Eur. 方法可以完全控制质量 颁发CEP证书
申请表(声明) 费用: 3000 Euros per dossier 样品
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文件要求
CTD 格式 --2003/01/31实施ICH CTD格式 (5 modules) --适用于U.S.A., EU, Japan
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CEP申请文件涉及到的内容
✓ Module 1 行政信息 ✓ Module 2 CTD总结
Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样
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CEP与EDMF/ASMF
➢
不同点
1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药
EDMF 可以用于所有原料药
2. CEP
EDQM
证书，信息网上可查询
EDMF EMEA/成员国药管当局
登记号
3. CEP 独立申请,集中评估
EDMF依附于制剂申请
4. CEP 一个文件
EDMF 两个部分（application’s part/restricted part)
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申请文件的构成
模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格
式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。
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模块2部分
模块2 CTD文件综述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和
FDA 包括 包括 包括 包括 包括 包括 包括 * 血液制品例外
MHLW 包括 包括 包括 包括 包括 不包括 不包括
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CTD的排版要求
CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。 纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（ 8.5×11``）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上
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4
CEP证书申请 注重保密性
CEP申请文件直接由生产商提供, 无公开部分(≠ EDMF)
独立于任何上市申请 保存于特定的严格控制的区域 (EDQM) 在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估
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CEP证书申请 如何申请?
完整文档: • CTD 格式
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审评结论
四种结论--2 Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以
保证完全控制质量。 颁发CEP证书
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审评结论 四种结论--3 不充分
补充材料:6个月. 3个月 …
授予证书
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欧洲CEP申请的M1要求
欧洲CEP证书申请： （1）申请表 （2）letter of Authorisation （授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a
2500
Quinquennial renewal 24/0E1v/2a0l2u1ation of sterility data
1500
3000
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Technical advice
Fee (€)
实践 获得CEP证书的平均时间21个月（6个月-6年）
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要求补充的次数
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6000
Double certificate (chemical+TSE)
6000
Double certificate (chemical+TSE) covering also sterility
9000
Revisions of certificates
Fee (€)
Simple notification
Module 1 1.0 2.1 2.2 2.4
2.6
2.5 2.7
2.1 CTD目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2 引言 2.3 质量概述 2.4 非临床研究回顾 2.5 临床研究回顾 2.6 非临床研究的文字及表格总结