3、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的
关系。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解 离，解离度小，未解 离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性 第二节 药物动力相的构效关系
(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
青霉素G
诺氟沙星
去甲肾上腺素
异丙肾上腺素：
去甲肾上腺素分子中 氨基的一个H被异丙 基取代而得。
药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？
药物化学结构与药理活性间的关系研究
研究方法：
根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况， 分为三个阶段，分阶段研究。
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
一、药物的脂水分配系数 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水
相中的浓度的比值。
P CB Cw
P值越大，药物的脂溶性就越大
第二章化学结构与药理活性
注意：
l 因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用
正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。
具极性头-伯羟基和长
l 各化合物的P值数值较大，碳且链差,与值构成也部大分，脂因质此常
一、药物的转运 药物的体内过程——即是药物动力相过程，是药物从给
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
二、药物的解离度 药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在
体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度
有关。 那么解离度又与什么有关呢？
第二章化学结构与药理活性
лX = lgPX - lgPH
lgPX：取代后分子的分配系数
OH
lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配 系数）；
лX的意义：取代基X第对二章母化学体结化构与合药理物活性分配系数的贡献。
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 ЛX>0, 即lgPX > lgPH 取代基X具有疏水性 具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂 肪烃、卤素）； лX<0：即lgPX < lgPH取代基X具有亲水性 具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟 基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。 表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数. 应用时注意体系
pH
pKa
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型 药物浓度高。
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物， pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)
未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。
酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是 不同的。
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
计算布洛芬的lgP:
0.50 2.13
-1.26 分支-0.20
lg P 计 算 1 苯 6 甲 基 1 羧 基 2分支
2 . 1 3 . 3 0 （ 1 . 2 ） （ 6 0 . 4 ） 3 0 . 4 MlgP3.5 ClgP3.68
问题提出：
有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压） 异丙肾上腺素（支气管扩张）
而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin） 诺氟沙星（Norfloxacin）
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分 支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、 -0.30）。
n
lgPlgPH Xi 1
苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章化学结构与药理活性
l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值 第二章 药化物学的结化构与学药结理构活，性即构成药物分子的各取代基的 第Re一lat节ion败疏sh涂水ip地性P。h化ar学ma结co构ki与ne理tic化P性ha质se()Structure Activity
lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物 吸收好 问题: 1、药物的脂水分配系数л化X的合：定物取义的代，分基药配疏物系水的数常分lg数配p，H系与为数取取受代代什后前么分母因子体 素制约呢？脂水分配的系分数配与系药数物lg吸p收X的的差关值系？。 2、 表达式 лX = lgPX － lgPH 的意义？
第二章化学结构与药理活性
▪第二章 化学结构与药理活性
学习要求
了解药物体内过程； 掌握影响药物体内过程的各种因素； 理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节
存在构效关系；
熟悉影响药物与受体作用的因素； 掌握结构特异性药物的作用机理； ▪ 理解化学结构与药理活性间的关系。
第二章化学结构与药理活性
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内 介质的pH有关。
对于酸性药物有：
lg[HA] pKapH [A]
pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
对于碱性药物有：
[B] lg[BH]
用其对数logP表示。
膜的脂肪酸相似
药物的吸收与分配系数关系密切。
提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？
第二章化学结构与药理活性
药物的分配系数又受什么因素制约呢？
——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取 代基的疏水性。
取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物 理意义）。
以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有