ESR/ATS官方研究共识：自身免疫特征的间质性肺炎摘要：许多特发性间质性肺炎（IIP）患者的临床特征提示有潜在的自身免疫性过程，但不符合既定的结缔组织病（CTD）的标准。

研究者提出了不同的标准和术语来描述这些患者，但是缺乏命名和分类的共识，从而限制了对这类疾病进行统一队列的前瞻性研究。

“欧洲呼吸协会(ERS)/美国胸科学会(ATS)成立结缔组织病（CTD）相关性间质性肺疾病特别工作组”针对特发性间质性肺炎（IIP）伴有自身免疫特征的患者，经过研究和讨论创建了有关的术语和分类标准。

特别工作组提出了“自身免疫特征的间质性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）”这个名称，并给出了分类标准，包括三个方面特征表现的组合：肺外的特别临床表现，特异性自身抗体的血清学表现，以及胸部CT特征的形态学表现、组织病理学或肺生理特征。

IPAF 应该用于识别IIP 个体伴有可能且尚不确定的CTD特征。

使用IPAF，为进一步的统一队列研究提供了一个好的平台。

绪论这份研究共识总结了ERS和A TS成立的结缔组织病相关性间质性肺疾病特别工作组的努力成果。

这个特别小组最初的目的是建立一份关于提示性CTD 相关间质性肺病（CTD-ILD）患者的术语与分类标准共识。

在这份共识中，我们提出了以下几点：1）一个新的术语——自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF），它用来描述一个同时患有间质性肺病和从临床、血清学、肺部形态学特征推测存在潜在的全身性自身免疫状况的疾病的患者，但是达不到风湿疾病对CTD的诊断标准；2）IPAF 分类标准的描述。

在这份共识中讨论的概念为这些患者进行进一步的统一队列研究提供了一个好的平台，但并不作为临床护理的指南。

背景特发性间质性肺炎是一类弥散性炎性纤维化肺部功能失调性疾病，它们具有相似的临床、影像学和组织病理学特征[1-3]。

IPF 的诊断需要排除间质性肺炎的已知原因，例如环境暴露、药物毒副作用和CTD[2]。

从临床角度来说，识别潜在的原因十分重要，因为这会影响治疗和预后[4-6]。

从研究角度来说，准确的表现型可以提供流行病学方面信息，为疾病的病理生理学机制提供见解，有利于临床研究的设计和执行。

CTD是一类系统性自身免疫失调疾病，它包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肌病、Sjögren’s 综合征、系统性硬化和混合性结缔组织病等。

尽管这些疾病有其独特显著的特征，但是它们有潜在的共同机制——系统性自身免疫和免疫介导的器官损伤。

CTD一个特别容易识别的临床表现是间质性肺炎。

通常来说，间质性肺炎可以出现在已经确诊的CTD患者中，但是对于一些其他的隐匿性的CTD来说，间质性肺炎也可能是第一个或者说是唯一一个临床表现[7-10]。

在最初被诊断为IIP 的患者中识别出CTD的存在是一项挑战[9,11-16]，因为IIP 和CTD-ILD 之间的界限并不是很清楚。

尽管没有普遍接受的用来评估此类患者的方法，但是目前诊断IIP 的国际指南建议排除CTD[2,3]。

是否按此实施或者如何来实施取决于临床医生，但是实施过程中总会涉及到CTD胸腔外特征评估、循环系统自身免疫抗体测定和特征性影像学与组织病理学特征的识别[5,6]。

专家认为包含正规风湿病评估在内的综合学科研究方法是最佳的选择[7-9,11,17,18]。

最近的不少研究表明许多被诊断为IIP 的患者有某些通常不易察觉的临床特征，这些临床特征提示了潜在的自身免疫过程，但是这些特征不足以诊断为任一种CTD[19-22]。

一些患者可能有典型的临床表现，但是缺乏血清学依据，而另一些患者没有典型的全身或者胸腔外表现，但是血清自身抗体很高。

另外，影像学或组织病理学特征也会提示潜在的CTD，但是缺乏胸腔外表现和血清学发现会使这部分患者只能诊断为IIP。

这些患者会被描述为存在自身免疫或者诊断为风湿病[20]。

研究者已经提出了很多相异但又部分重叠的概念和标准来描述这一类患者，包括未分化CTD相关的ILD（undifferentiated CTD associated ILD，UTCD-ILD）、肺部表现优势CTD[20]或者是自身免疫特征的ILD[21]。

每一个术语都有争议。

没有任何一个被广泛接受。

由于这些诊断标准存在些微不同，同一个患者会包含其中一些标准，并不能满足所有的标准。

术语和分类标准共识的缺乏限制了前瞻性研究的设计和执行。

为了达成一个关于如何标记定义这类患者的共识，ERS和ATS组成了一个特别工作组。

这个特别工作组由多国家多学科的CTD-ILD专家组成，包括定义了UCTD-ILD、肺部表现优势CTD和自身免疫特征的ILD 的专家。

特别工作组致力于得到一个统一的命名和一套完整的分类标准来描述这一类患者，从而为进一步的调查研究提供一个更健全的平台。

方法和过程特别工作组有国际多学科的代表组成，得到了ERS和A TS的认可和支持。

13位成员是肺脏专家，4位成员是风湿病学家，还有一位胸部放射科医生和一位肺部病理学家。

主席（A.Fischer）和副主席(H.R.Collard 和V.Cottin)根据成员在CTD、ILD 或两者兼具等方面的专业知识选择成员。

2013年5月，工作组在美国宾夕法尼亚州费城最初通过召开电话会议和电子邮件举行了第一次面对面会议（补充图S1）。

国家犹太人健康医学图书馆的工作人员进行了一次文献检索来确定被引次数，选取的是自2003年以来出版的限定于人类研究的与CTD-ILD 有关的有英文摘要的英文或其他语言写成的文献。

经过深入的考虑，特别工作组规划的努力框架最终确定：问题：一致同意一些诊断为IIP 或其他特发性ILD 的患者会出现一些提示存在系统性自身免疫进程的临床、血清学、形态学特征，但是这些特征不足以诊断为某种CTD。

如何对这些患者进行分类缺乏共识限制了系统研究的发展。

需要一个新的术语：先前出版的包括UCTD-ILD、肺部表现优势CTD和自身免疫特征的ILD 在内的描述这些患者的术语应该被舍弃，应该找到一个一致认可的术语。

需要建立一个立足于临床、血清学、形态学的分类标准。

胸腔外的临床表现、循环系统血清学标志和整合了胸部影像学、组织病理学和肺部生理学的形态学特征都需要适当考虑。

最初的面对面的会议之后，特别工作组通过电子邮件和电话会议进行了沟通。

工作组分为四个多学科小组，每个都有一个组长(T.J. Corte, J.S.Lee, M.E. Strek and A. Fischer)来提高群体动力并围绕目标来拓宽思路。

第二次面对面会议期间（2013年9月在西班牙巴塞罗举行），每个小组的领导人提出了他们团队关于术语和分类标准的框架建议书。

随后的第二次面对面的会议，四个小组领导人、主席和副主席通过电子邮件和电话会议进行了沟通，提出了完善的分类标准。

提出标准之后，他们回顾性地应用于从5个中心收集的45例间质性肺炎患者，之后对标准进行了进一步的修改和改进。

2014年5月，工作组在美国圣地亚哥召开最后一次面对面会议。

会议上，工作组批准了命名和分类标准的共识。

结果命名工作组同意“自身免疫特征的间质性肺炎”(IPAF)。

避免使用“结缔组织疾病”这个词语，因为CTD 这个标签给人提供了一个错误的印象，这会让人认为这些个体患有明确的CTD。

工作组认为使用描述性术语十分重要：间质性肺炎且伴有某些临床、血清学或肺形态学特征，这些特征提示自身免疫过程的存在。

使用IPAF 来标记患者定义了一个唯一的群体；这些患者不属于CTD，同时他们与诊断为IIP 的患者也有明显不同。

提出的IPAF 的分类标准在下面几节中我们描述了IPAF 的分类标准(表1)。

拟议的标准反映了小组的专家意见，同时也需要通过前瞻性研究进行验证。

我们试图在过于宽泛（特异性太低特异性）和过于狭窄（特异性太高）之间达到一个平衡。

表1 自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）的诊断标准：1、存在间质性肺炎（通过HRCT或肺活检证实）2、排除其他已知病因3、尚不能确定符合某一确定的CTD诊断4、至少有以下这些3个特征中的2个特征---（1）临床表现---（2）血清学表现---（3）形态学表现---（1）临床表现，包括：@ 远端手指皮肤裂纹（例如“技工手”）@ 远端指尖皮肤溃疡@ 炎性关节炎或多关节晨僵≥60分钟@ 手掌或指腹毛细血管扩张症@ 雷诺现象@ 不明原因的手指浮肿@ 不明原因的手指背侧的固定性皮疹（Gottrons征）---（2）血清学表现,包括：@ ANA阳性＞1:320、弥漫、斑点、均质或ANA核仁型（任何滴度）或ANA着丝点型（任何滴度）@ RF＞2*ULN@ 抗CCP@ 抗dsDNA@ 抗-Ro(SSA)@ 抗-La(SSB)@ 抗RNP@ 抗Sm@ 抗SCL-70@ 抗tRNA合成酶（例如Jo-1,PL-7,PL-12,其他如EJ,OJ,KS,Zo,tRS）@ 抗PM-Scl@ 抗MDA-5---（3）形态学表现，包括：@ HRCT提示放射学如下类型：-非特异性间质性肺炎（NSIP）；-机化性肺炎（OP）；-NSIP重叠OP；-淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）@ 肺活检组织病理学提示如下类型：-NSIP；-OP；-NSIP重叠OP；-LIP；-间质淋巴细胞的侵润伴有生发中心形成；弥漫性淋巴浆细胞浸润（伴或不伴淋巴滤泡增生）。

@ 多部位受累（间质性肺炎除外）：-原因不明的胸膜积液或胸膜增厚；-原因不明的心包积液或心包增厚；-原因不明的气道疾病（肺功能、胸部影像或病理）（气流阻塞、细支气管炎或细支气管扩张）；-原因不明的肺血管病变。

总体框架标准声明了IPAF 分类的两个先决条件：个体必须有高分辨率计算机断层扫描(HRCT)成像和/或外科肺活检证明的间质性肺炎的证据；彻底的临床评估，排除已知原因引起的间质性肺炎，且不足以诊断为CTD。

分类标准包含三部分中心内容：临床方面是指特异性胸腔外表现，血清学方面是特异性循环系统自身抗体，形态学方面是特异性胸部影像学特征、组织病理学特征或生理学特征。

要被划分至IPAF，个体必须满足所有的先决条件，有至少两个方面的表现，每个方面至少有一个特征。

临床方面这方面包含提示潜在的CTD的特异性的临床特征。

尽管它们是特异性的表现，但是单独的表现不足以达到CTD的诊断。

雷诺氏现象、手掌或指腹毛细血管扩张症、远端指尖皮肤溃疡和手指浮肿是系统性硬化患者常见的临床表现[23,24]，但是少见于IIP。

同样，远端手指皮肤裂纹（例如“技工手”）和手指背侧的固定性皮疹（Gottrons征）是抗合成酶抗体综合征或系统性硬化-肌炎都有的与PM-Scl 抗体阳性有关的特征表现[16,25-32]。