第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。

掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。

奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。

从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。

本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。

14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。

其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。

14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。

化学结构式如图14-1所示。

结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。

最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。

图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。

在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。

几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。

奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。

14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。

奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。

口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。

通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。

次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。

临床用于治疗胃酸相关性的疾病,如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。

14.1.3 奥美拉唑的研发历史奥美拉唑是瑞典ASTRA 公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,商品名为洛赛克（Losec ），于1988年首次上市。

到目前已有60多个国家和地区批准和使用, 1998-2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。

2000年10月奥美拉唑的专利期满，ASTRA 公司推出了奥美拉唑的S-对映异构体（图14-1）埃索美拉唑（esomeprazole ）或依索拉唑，商品名为耐信（Nexium ），适用症范围和奥美拉唑基本相同。

但比洛赛克作用更强，在控制胃酸水平减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。

耐信的全球销售额逐年增长，年销售额达37亿美元，是近年来最热销的抗溃疡药品。

14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择从奥美拉唑的结构出发，采用追溯求源法对其进行化学合成工艺路线的设计，采用不同的切断方式，可得到三条合成路线。

对各路线进行分析和比较，筛选得到一条适合工业生产的最佳路线。

本节对奥美拉唑的合成工艺路线进行设计和分析。

14.2.1 奥美拉唑的结构拆分从奥美拉唑的结构出发，首先要确定其基本骨架和官能团以及二者的结合情况，找出易拆键部位。

采用追溯求源法对其结构进行逆向切断，考虑其前体可能是什么以及经什么反应可以构建该连接键。

反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止，便可设计出奥美拉唑的化学合成路线。

图14-2 奥美拉唑结构的拆分如图14-2所示，奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分。

亚磺酰基可由硫醚氧化而成，在最后一步反应中进行。

根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，可有四种不同的切断方式，分别以图14-2中的a, b, c, d 来表示。

其中a,b 两种切断方式比较类似，硫醚键的生成可由不同的硫醇和氯代化合物经缩合反应而得，称为缩合反应路线；从c 处切断，由4-甲氧基邻苯二胺和连有吡啶取代基的甲硫基甲酸发生环合反应，生成咪唑环，称为环合反应路线；而从d 处切断的话，则可由苯并咪唑亚磺酰基的碱金属盐与吡啶鎓盐发生反应，将吡啶环与亚磺酰基相连，称为鎓盐反应路线。

相应地，可设计出如下三条合成路线。

14.2.2 缩合反应工艺路线a 和b 两种切断方式均属于缩合反应路线。

从a 处切断，5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与 2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）缩合形成硫醚（4），再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑（1）。

a b c d N NO SN O H这条路线的核心是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）两个关键中间体。

14.2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）的合成以对氨基苯甲醚(5)为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺(7)，再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基邻苯二胺(8)。

形成咪唑环有三种方法，分别以中间体(6)、(7)、(8)为原料。

4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的硝基还原，制备得到2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9），然后与异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯反应，加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。

由2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9）到中间体（2），两步反应的收率可达65％。

但由于异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯来源困难，大量制备受到限制。

4-甲氧基-2-硝基苯胺（7）与Zn/HCl/CS2作用，在50~55℃条件下反应4h，硝基还原和环化“一勺烩”得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2），收率为94％。

反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。

4-甲氧基邻苯二胺（8）在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺（8）不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。

该工艺反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑采用的方法。

14.2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）的合成现有两条路线合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3），分别以3,5-二甲基吡啶（10）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料。

以3,5-二甲基吡啶（10）为起始原料：3,5-二甲基吡啶经氧化、硝化和醚化，生成3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11），在硫酸二甲酯和连二硫酸铵的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12）。

最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。

这条路线曾是工业采用的方法，但由3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11）生成（12）这步反应收率低，仅为40%，这是此路线的不足之处。

在2,3,5-三甲基吡啶（13）的来源得到解决后，该路线已逐渐被代替。

以2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料：与前面路线相似，2,3,5-三甲基吡啶（13）经氧化、硝化和醚化反应，生成2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（16），在乙酸酐的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12），最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。

工业上采用此路线生产奥美拉唑。

若是在图2中的b处切断，则是以2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（17）与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇（18）为原料，缩合生成奥美拉唑。

反应条件与从a处切断相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，实用价值不大。

14.2.3 环合反应路线在酸性条件下，4-甲氧基邻苯二胺（8）和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）反应，环合生成咪唑环，在高碘酸钠作用下氧化成产物奥美拉唑，两步反应收率75%。

但2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）的合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于缩合反应路线。

14.2.4 鎓盐反应路线5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑在丁基锂的作用下，-15℃反应生成碱金属盐（20），再与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐（21）作用，生成奥美拉唑。

这条路线的特点是不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。

14.2.5生产工艺路线的选择通过对以上三条合成路线的分析，可以得出结论: 缩合反应路线（a处切断）为最佳路线，即以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体的合成工艺路线（图14-3）。

,图14-3 奥美拉唑的生产工艺路线14.3 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程本节以缩合反应路线为例，以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。

14.3.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2)的生产工艺原理及过程14.3.1.1 合成工艺路线以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护、硝化、脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（7），SnCl2/HCl法还原硝基，生成的4-甲氧基邻苯二胺（8），在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。

14.3.1.2 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的合成工艺以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护和硝化一勺烩反应，再经结晶、抽滤、干燥等单元操作制备4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的工艺流程如图14-4所示。