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4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 硝化反应的温度不能过高，防止短时间内硝化反应释 放大量的热量而发生危险，同时防止多硝基化合物的产 生。
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2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 1）工艺原理
碱性条件下水解脱去氨基的乙酰基保护。
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2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 2）工艺流程框图
3）工艺过程
将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺加到已配制好的Claisen 碱液中，回流15分钟后，加水并继续回流15分钟，冷却 至0 ~ 5 ℃，抽滤，固体用冰水洗涤三次，得砖红色的4甲氧基-2-硝基苯胺。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
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2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ Claisen碱液的配制比例为：176 gKOH溶于126 mL水 中，再加甲醇至500 mL。
➢ 反应中加水稀释的目的是使水解反应完全。
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3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备 1）工艺原理 ★ 还原反应的过程
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3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备 2）工艺流程框图
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
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第一节 概述
结构：
奥美拉唑
性状：白色或类白色结晶状粉末，无臭，遇光易变色，
熔点为156 ℃。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙 醇中微溶，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯。
适应症：临床上用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性
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3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备
4）工艺条件及影响因素
➢ 反应结束后，还原产物成盐酸盐溶于水中，故采用 40%氢氧化钠水溶液调节pH值至14，从而使产物的 氨基游离。在中和过程中，由于发生了强酸与强碱 的反应，溶液体系会释放热量。因此，应注意控制 中和速度，使体系温度不超过40 ℃，否则产物容易 被空气氧化；但温度也不要低于20 ℃，否则反应体 系中的无机盐容易析出，影响萃取效果。
总结：切断方式d的实用价值不大。
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★ 最佳路线——切断方式a
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第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
一、 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
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1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1）工艺原理
➢ 硝化反应前，对氨基苯甲醚的乙酰化保护既可以防 止氨基被氧化，也可避免氨基在酸性条件下成为铵盐。 ➢ 本反应采用了浓硝酸作为硝化剂。其硝化机理为： 硝酸中存在痕量的亚硝酸所分解的亚硝基正离子(NO+) 对芳环进行亲电进攻，生成的亚硝基化合物被硝酸氧 化成硝基化合物。
➢ 产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，遇空气容易氧化， 故不宜存放，应现制现用。
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4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
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4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 3）工艺过程
搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺加到95% 乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3小时。加入活 性炭，回流10分钟。趁热过滤，滤液与70 ℃热水混合， 搅拌下滴加乙酸至pH值为4 ~ 5，此时有结晶析出。将 体系冷至5 ℃ ~ 10 ℃，使结晶完全析出，抽滤，用水 将固体洗至中性，干燥后的土黄色结晶状产物。
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1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 2）工艺流程框图
3）工艺过程
将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水按照一定比例在反应 罐中混合，搅拌至溶解。加入碎冰，在0 ℃ ~ 5 ℃下加 入乙酸酐，搅拌下有结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝 酸，在60 ℃ ~ 65 ℃下保温10分钟。冷却至25 ℃后，结 晶完全析出，抽滤，用冰水将晶体洗至中性，干燥，得 黄色结晶状4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺。
总结：切断方式a的实用价值不大。
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2. 切断方式b
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1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
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1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。
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★ 埃索美拉唑
埃索美拉唑（Esomeprazole，又称依索拉 唑）为奥美拉唑S-对映异构体，其适应症与奥 美拉唑基本相同，但作用效果更强，在控制 胃酸水平、减轻疼痛症状和促进愈合方面更 有效。
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第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
重排反应 收率较低
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1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
目前工业上采用的主要方法。
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3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
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4. 切断方式d
制备比较 困难
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1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
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★ 三种拆分方式的前体结构分析
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★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
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二、合
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
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2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。