工艺原理及其过程 ！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 的生产工艺及其过程
( 一) 、4- 甲氧基 -2- 硝基苯胺的制备
1. 4- 甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1) 工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1) 工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2) 反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6 如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(3) 工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到 95% 乙醇和KOH 的混合液中，加热回流 3h。 加入活性碳，回流 10min ，趁热过滤。滤液与 70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5 ，结晶析出，冷却至 5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶 7-6，mp 为254-256 ，收率为78% 。
重排反应收率低， 仅为40% 。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA ）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
② 操作方法： 将7-10 加到已经配制好的碱液中，回流 15min 后，加水，再回流 15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11) ，mp122- 123℃ ，收率 88% 。
(二)、5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1) 工艺原理
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰， 0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸， 60- 65 ℃ 保温10min 。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺， mp114- 116℃，收率 84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1) 工艺原理
(2) 反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇 = 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么 ?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑 是一类抗溃 疡质子泵抑制剂 (PPI) ， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997 年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 的合成
氧化
硝化
醚化
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成路线 1
反应机理：
合成路线2
？
重排
（1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？
反应机理： 是Pyridine 的Minsci reaction ，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25 要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达 65% ，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和 2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23 合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开处
四、5-甲氧基 -2-甲基亚磺酰基 -1H-苯并咪唑碱金属盐与
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在 0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水 =1:2.56:0.9:1.15:4.2
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2) 反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3) 工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基苯胺： SnCl 2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
② 操作方法： 将SnCl 2和浓HCl 混合，搅拌溶解后， 20 ℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h 。滴加40% 氢氧化钠溶液至 pH 为14 ，温度不超过 40 ℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为 4-甲氧基邻苯二胺，收率为 72% 。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 反应