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第一节 吡啶类药物
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主要化学性质
1．弱碱性 本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子， 吡啶环的pKb 值为8.8(水中)。尼可刹米分子结构中，除了吡啶环 上氮原子外，吡啶环 位上被酰氨基取代。虽然酰氨基的化学性 质不甚活泼，但遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，故可以 此进行鉴别。
2．还原性
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本类药物结构中，二氮杂卓七元环上氮原子具有强的碱性， 苯基并合后使碱性降低，致使含量测定不能用酸碱滴定法直接测 定，而需用非水溶液滴定法。本类药物的pKa值与其在不同PH介 质中，形成不同的分子形式有关，而分子形式影响其光谱特性， 可利用此特性进行鉴别或含量测定。 一般来说本类药物结构中的环比较稳定．但在强酸性溶液中 可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，其水解产物所呈现的某些 特性，可用于本类药物的鉴别和含量测定。
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二、鉴别试验
（一）化学反应
1．沉淀反应 氯氮卓和阿普唑仑的盐酸溶液(9一1000)，遇碘 化铋钾试液，生成橙红色沉淀。盐酸氟西泮的水溶液和氯硝西泮 的稀盐酸溶液遇碘化铋钾试液，也生成橙红色沉淀，而后者放置 后，沉淀颜色变深，可以相互区别。 此外，阿普唑仑的盐酸溶液(9一1000)，遇硅钨酸试液，生成 白色沉淀，药典中也用于鉴别。
1．薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异 烟肼中的游离肼的检查．均采用薄层色谱法。
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(二)尼可刹米中有关物质检查
尼可刹米在生产和贮存过程中易引入有关物
质，因其结构不清，因此药典采用薄层色谱法
中的高低浓度对照法进行检查。
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第二节 喹啉类药物
一、基本结构和化学性质
喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁等。 这类药以硫酸奎宁和硫酸奎尼丁为代表，其结 构为
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二、鉴别试验
（一）托烷生物碱的一般鉴别试验
本类药物水解后与发烟硝酸得黄色三硝基衍生物， 遇醇制氢氧化钾即显深紫色。 例如中国药典(1995年版)对阿托品的鉴别： 取供试品约 10mg ，加发烟硝酸 5 滴，置水浴上蒸 干，得黄色残渣，放冷．加乙醇 2～ 3滴湿润，加固体 氢氧化钾一小粒，即显深紫色。
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(三)分解产物的反应
癸氟奋乃静为含氟有机药物，经与碳酸钠及碳酸钾
在600℃炽灼，分解成氟化物，加酸性茜素锆试液，生
成 [ZrF6]2- 配位离子，茵素游离使溶液由红色变为黄色。
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三、特殊杂质检查
上述所列常用的吩噻嗪类药物，除了盐酸奋乃静 未列此项检查外，其余六种原料药与其部分制剂中都 规定了该项检查。其中癸氟奋乃静及其注射液在此项
能使湿润的醋酸铅试纸显黑色 。
(五) 紫外吸收光谱特征
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三、有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查
异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼是由制 备时原料引入，或在贮存过程中降解而产生。而肼又 是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定 了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。常用 的方法有薄层色谱法，比浊法和差示分光光度法。
第八章 杂环类药物的分析
杂环化合物是指碳中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中 非碳原子称为杂原子，一般为氧、硫、氮等。其种类繁多，数量 庞大，在自然界分布很广。按环的元数与环数不同，已将杂环类 药物分成许多不同的大类，诸如呋喃类、吡唑酮类、吡啶及哌啶 类、喹啉类、拖烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类等。而各大类 又可根据环上取代基的类型、数目、位置的不同衍生出数目众多 的同系列药物。 本章选择应用较广的五类药物，分别是吡啶中的异烟肼、尼可 刹米和硝苯地平等；喹啉类中的硫酸奎宁和奎尼丁、盐酸环丙沙 星等；拖烷类中的硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱等；吩噻嗪类中 的氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等；苯并二氮杂卓类 中的地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等。
于奎尼丁。前者为左旋体，后者为右旋体。溶解性能也不同，前
者在氯仿—无水乙醇(2：1)的Βιβλιοθήκη 合液中易溶，后者在沸水或乙醇 中易溶。
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二、鉴别试验
（一）绿奎宁反应
奎宁和奎尼丁互为异构体．结构中均有 6 位含氧
喹啉衍生物，显绿奎宁反应，即在奎宁盐类的微酸性 水溶液中，滴加溴水或氯水，至微呈过量时，再加入 过量的氨水，应呈翠绿色反应。例如中国药典(1995年 版 ) 对二盐酸奎宁的鉴别：取每 1ml 含 1mg 本品的水溶
检查中，采用薄层色谱法以盐酸氟奋乃静为对照品，
其它均采用薄层色谱法高低浓度对比法检查。以盐酸 异丙嗪原料及其注射液为例，简介其杂质的来源与检
查方法。
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（一）盐酸异丙嗪合成工艺与杂质的来源
1．合成工艺
2. 杂质的来源 异丙嗪合成过程中易产生以下副反 应： 中间体Ⅱ(1-二甲氨基-2-氯丙烷)在强碱性条件下， 能形成中间体季铵离子，由于亲核性进攻，转位成2二甲氨基碳正离子，水解为2-二甲氨基-1-丙醇。
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吩噻嗪类药物硫氮杂蒽母核的硫为二价，易氧化，
其氧化产物为亚砜及砜，与末取代的吩噻嗪母核的吸
收光谱有明显不同，它们具有四个峰值。因此，可以 利用紫外吸收光谱的这些特征测定药物中杂质氧化物
存在的量；同时也可在药物含量测定时对氧化产物的
干扰进行校正。 另外，吩噻嗪类药物取代基 R和 R’ 的不同，产生不 同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类药物较多 品种的鉴别。
应。
异烟肼的分子结构中．吡啶环位上被酰肼取代，
酰肼基具有较强的还原性，并可与某些含羰基的试剂发生缩合反
3．吡啶环的特性 本类药物分子结构中均含有吡啶环，在适当
的条件下可开环。
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二、鉴别试验
(一)吡啶环的开环反应
1．戊烯二醛反应 当溴化氰与芳香第一胺作用于 吡啶环．可形成戊烯二醛的有色衍生物。这一反应不 能由吡啶环单独发生，而是在溴化氰加到吡啶环，使 环上氮原子由 3价转变成 5价时，吡啶环水解，形成戊 烯二醛后再与芳香第一胺缩合而成。
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二、鉴别试验
（一）紫外特征吸收和红外吸收光谱 （二）显色反应
1．氧化剂氧化显色 吩噻嗪类药物可被不同氧化 剂如硫酸、硝酸、过氧化氢等氧化而呈色。由于取代 基不同，各种药物所显颜色有差异。 2．与钯离子络合显色 吩噻嗪类药物分子结构中未 被氧化的硫能与金属钯离子络合形成有色络台物。
如与癸氟奋乃静形成红色的络合物。
再与吩噻嗪母体缩合时，主要生成异丙嗪，也有 少量N,N, -三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺异构体。其结 构为：
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异构体盐酸盐在丙酮中溶解度大，多留存在母液中， 虽经丙酮精制步骤的处理，但也难以除掉，加上吩噻 嗪母体，均可带入成品药物中。此外，异丙嗪不太稳 定、易氧化，因其贮存不当或存放时间过长时，可能
会产生分解产物。因此，采用薄层色谱法高低浓度对
比法检查。上述异构体、吩噻嗪母体及分解产物等杂 质均能检出。该法检出灵敏度为0.5g 。
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3.检查方法
取本品．加二氯甲烷制成每lml中含10mg的溶液，作为供试 品溶液；精密量取适量，加二氯甲烷制成每 lml 中含 0.15mg 和 0.05mg的溶液，作为对照溶液(1)和(2)。吸取上述三种溶液各10
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2．易氧化呈色
吩噻嗪类药物遇不同氧化剂，例如硫酸、硝酸、
三氯化铁试液及过氧化氢等，其母核易被氧化成亚砜及砜等不同 产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。可用于药物的鉴别。 3．与金属离子络合呈色 硫氮杂蒽母核结构中未被氧化的s原子， 可与金属离子( 如 Pd2+) 共轭，形成有色络合物．其氧化产物砜和 亚砜则无此反应。利用此性质可进行药物的鉴别和含量测定，并 具有专属性，可排除氧化产物的干扰。
1.酸度
2.溶液的澄清度与颜色 3.有关物质（HPLC法）
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第三节 托烷类药物
这类生物碱大多数是由莨菪烷衍生的氨基 醇与不同有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有
颠茄生物碱和古柯生物碱。现以硫酸阿托品和
氢溴酸东莨菪碱为例讨论之。
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一、基本结构与化学性质
阿托品和东莨菪碱结构中，具有酯的结构，易水解。 五元脂环上有氮原子，故碱性较强。阿托品的 pKb1 为 4.35 ，易与酸成盐。氢溴酸东莨菪碱结构中有不对称 碳原子，呈左旋体．比旋度为 -24至 -27 ，而阿托品 虽也有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无 旋光性。
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奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，结构中包括喹啉环和喹核碱 两部分，各含一个氮原子，其中喹核碱含脂环氮，碱性强，可以 与硫酸成盐；而喹啉环系芳环氮、碱性较弱．不能与硫酸成盐。 奎宁的pKb1为5.07，pKb2为9.7，其饱和水溶液的pH值为8.8。奎 尼 丁 pKb1 为 5.4 ， pKb2 为 10 。 奎 宁 和奎 尼 丁 的 分子 式 完 全 相 同．但喹核碱部分立体结构不同，故碱性也不同，奎宁的碱性大
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2．二硝基氯苯反应
在无水条件下，将吡啶及其某些衍生物与 2 ， 4— 二硝基氯苯混合，加热或使其热至熔融，冷却后，加 醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色
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(二)酰肼基团的反应
1. 还原反应 异烟肼加水溶解后，加氨制硝酸银试液，即有 黑色浑浊出现，并生成氮和金属银，在管壁上产生银镜。 另外，异烟肼与亚硒酸作用，可将其还原生成红色硒的沉 淀。 2. 缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，有固定熔点， 最常用的芳醛为香草醛，其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛等。 另外，异烟肼与 1，2-萘醌-4-磺酸 在碱性介质中可缩合呈 红色，凡具有 -NH2 或 -CH2- 基者均有此反应。
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（三）形成沉淀的反应
本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类(如 氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾)及苦昧酸等试剂形成沉淀。 如尼可刹米可与硫酸铜及硫氰酸铵作用生成草绿色配 位化合物沉淀。
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（四）分解产物的反应
尼可刹米与氢氧化钠试液加热，即有二乙胺臭味 逸出，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。