Cmin(血药谷浓度)
AUC0-24h（药时曲线下面积） T1/2（消除半衰期） V(分布容积)
CL(清除率)
PK/PD优化给药方案
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24h/MIC %T>MIC
抗菌药物PK/PD分类
分 类
浓度依赖性 （长PAE）
PK/PD 参数
fAUC0-24h/MIC fCmax/MIC
PTA和CFR均是概率的百分数，MCS通过比较 PTA或CFR的大小，从而评价何种抗生素给药 方案最佳 能达到最高PTA或CFR (≥≥90％)的抗生素给药 方案可能是抗生素经验治疗的合理选择，因为 它能提供何种给药方案可以取得最大可能的杀
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
JAC 2005，56，p893
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺 部感染的ß－内酰胺类药物的给药方案
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％） 总计 63/56 86/81 80/75 78/67 肠杆菌科细菌 97/95 100/97 89/85 87/78 铜绿假单胞菌 22/8 79/70 84/78 82/67 鲍曼不动杆菌 29/11 89/72 53/46 49/39


临床和微生物学疗效 (outcome）
减少耐药(Minimal resistance)
抗菌治疗方案

初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）

选药 治疗方案
患者发病情况、发病场所、原发
病灶的可能性
当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）

疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
药
物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性 霉素B 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶
时间依赖性 （短PAE）
f%T>MIC
时间依赖性
（长PAE）
fAUC0-24h/MIC
四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考 拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素
时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切相关
氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染 的AUC/MIC与生存率之关系
（％）
100 80 Mortality 60 40 20 0 1 2.5 5 10 25 24 Hr AUC/MIC 50 100
（W. A. Craig）
抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（1）
抗菌药物
β-内酰胺类
PK/PD 指数
抗菌药物合理应用：四者缺一不可
有效性 安全性 合理性 经济性
医生
检验师
护士
临床药师
不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因
野生型菌群
敏感菌 耐药突变菌
无效
Cantón R, et al. Inappropriate use of antibiotics in hospitals: the complex relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31 Suppl 4:3-11.
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的ß －内酰胺类药物的给药方案
给药方案
氨曲南 1g/q8h 氨曲南 2g/q8h 头孢吡肟 1g q8h 头孢吡肟 1gq12h 头孢吡肟 2g q8h 头孢吡肟 2g q12h 头孢他啶 1g q8h 头孢他啶 2g q8h 头孢曲松 1g q24h 头孢曲松2g q24h
78/57 90/73 82/63 68/32 92/80 85/54 85/77 95/83 3/1
鲍曼不动杆菌
35/10 57/27 46/34 37/19 61/45 48/29 51/40 83/49 7/3 22/8
12/4
％ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松 :(≥40%/ ≥70%）；厄他、亚胺: (≥20 %/≥40%）
妥布霉素
环丙沙星
替卡西林
Control 1/4MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC
0
2
4
6
0
2
4
Time
6
0
2
4
6
8 （hours）
（W. A. Craig）
药代动力学(PK)参数 Cmax(血药峰浓度)
药效学(PD)参数 MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE（抗生素后效应）
•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA 计算 •PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株 •首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％） 总计
75/64 82/73 82/73 76/61 88/81 83/70 80/75 93/79 46/39 52/47
肠杆菌科细菌
87/84 90/86 95/92 93/88 96/95 95/91 87/85 95/85 81/78 84/82
铜绿假单胞菌
目标值
青霉素
头孢菌素 碳青霉烯 庆大霉素 喹诺酮 四环素 多粘菌素
f % T>MIC
f % T>MIC f % T>MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC f AUC/MIC
50 ~ 60
60 ~ 70 40 ~50 10 125 25 27.6 ~ 45.9
Así n-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
Así n-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
两个重要评估指标：
PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment) CFR：对MIC群体达到某一目标累积 反应分数(cumulative fraction of response)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P)
多重耐药菌 （MDR）
广泛耐药菌 （XDR）
全耐药菌 （PDR）
肠杆菌属(E)
全部耐药(R)
无药可用
抗菌药物的临床应用原则

尽早确立感染性疾病的病原诊断


给药方案 厄他培南1g q24h 亚胺培南0.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q4h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h
哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h 替卡西林/克拉维酸3.1g q4h
替卡西林/克拉维酸3.1g q6h
79/71 67/46 75/68
图. 肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素% T>MIC与死亡率之间的相关性
延长%T>MIC的时间可达到最佳疗效
Schmidt S, et al. PK/PD: new insights for antibacterial and antiviral applications. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(5):549-56.
9
8 7
Cmax
中毒浓度
6
5 4 3 2 1 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10
AUC
Tmax
MIC
Time After Drug Administration －Hours
不同剂量及途径给药后药-时曲线
不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC 27853 的体外杀菌曲线
（CFU/mL）
9 8 7 Log10 6 5 4 3 2
68/53
88/83 86/54 84/81
81/74
84/72 79/43 65/52
56/29
50/42 47/25 59/52
53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
蒙特卡洛模拟法能把PK/PD结合起来, 制定出更合理的经验用药方案
PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区）
PK 特性
MIC
计算药效学模型
（ƒAUC/MIC、 ƒCmax/MIC、％ƒT>MIC)
以PK/PD靶值为牧宝，采 用MCS，筛选给药方案
达标概率
达标概率（PTA）和反应累 积率，CFR
关注PK/PD 优化抗菌药物应用