• ③激活靶蛋白或酶，诱发细胞内相应的一 组程序化反应。
第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质称为第三信 使。是一类与靶基因特异性序列相结合的核 蛋白，可调控基因的转录水平。有以下特 点；
①受刺激后在数分钟内表达，是即刻早期基因产物； ②转录是短暂的，不依赖于新（de novo)蛋白质合成； ③表达产物的半衰期短； ④蛋白质产物受Ser/Thr蛋白激酶（PKA）等磷酸化修饰； ⑤成熟的蛋白质一旦成熟就进入核内，很难在细胞质中检测到。
G蛋白的效应物： 离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2等 这些酶的活化将导致分散的信号分子如cAMP 、 cGMP、
甘油二酯和三磷酸肌醇以及Ca2+的浓度改变，这些分子将触发 更多的特异反应。
G蛋白调节离子通道的开放，将导致膜电位的改变，从而 改变离子环境，特别是Ca2+浓度的改变。
调节cGMP-磷酸二酯酶的活性 （Regulating the Activity of cGMP-PDE）
G 蛋 白 作 用 机 制
调节蛋白激酶的活性
（Regulating Activity of Protein Kinase）
•
单体型G蛋白可调节RNA或蛋白质在细胞内外或核
内外的转运过程。
• 小分子单体型G蛋白，如Ras等，主要与细胞生长、分化 及凋亡调控等信号转导系统相关蛋白激酶构成复合体，从 而调节其酶活性。
G：36kD，6种。
G ：7~8kD，10多种。
可以有上千种组合。 在天然电泳中β与γ仍紧密结合在一起。
G蛋白有两种构象形式： 活化型：G与GTP结合，与G 分离。 非活化型：G与GDP结合，与G 结合
成三聚体。
G蛋白基本结构 位于细胞膜的胞浆侧。
G蛋白介导的跨膜信号转导模型
①当异三聚体型G蛋白的α亚基与GDP结合，并构成αβγ三聚体时呈无活性 状态。
多数信号分子可激活不同的信号途径，如溶 血磷脂酸受体至少与3种不同的G蛋白和4条信号通 路相连。
几个不同的信号途径可激活同一蛋白激酶， 不同蛋白激酶的靶蛋白以及不同转录因子调控的 靶基因发生重叠的情况更是屡见不鲜。通过这些 共同作用的效应分子，不同的信号途径交织整合 成一个错综复杂的网络系统。
图中信号的线性传递只是为了便于初学者了 解信息流动中的传承关系而采用的权宜之法。
膜 受 体 与 细 胞 内 受 体
三种类 型的膜 受体(细 胞表面 受体)
离子通道关 联受体
G 蛋 白 关 联 受 体
有细胞内催化结构域的酶联受体
细 胞 内 受 体
受体作用的特点
A 受体分子的立体构型决定受体的特异性 B 配体具备高度亲和力 C 受体被配体完全结合后呈现可饱和性 D 受体与配体的结合及解离在可逆的动态平衡中 E 调节性基于受体的磷酸化与非磷酸
研究细胞信号传导相关物质获得了很多诺贝尔奖
细胞信号传导的基本路线
高等生物所处的环境无时无刻不在变化，机体功能上的协
调统一要求有一个完善的，在细胞间反映和进行相互的机制， 称为细胞通讯。在通讯过程中，细胞作为一个生命的独立单位 和一个相对独立的系统，如何识别环境中的各种信号，并将其 转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的各种 代谢，影响细胞的生长，甚至诱导细胞的死亡，都是细胞信号 传导研究的内容。
G 蛋白是一类能与膜受体偶联而具有信号转 导作用的蛋白质。
G 蛋白通过与 GTP结合激活效应器 产生第 二信使或 与GDP 结合而丧失激活效应器的功 能。，
G蛋白
（细胞表面受体）
1971年，Rodbell发现胰高血糖素激活大鼠cAMP需要 GTP存在，提出受体与效应器之间应存在一个转换器。
1977年，Ross和Gilman证实此转换器为G蛋白。
成熟细胞； ⑤影响细胞的存活。
信 号 传 导 系 统 的 特 异 性
细胞信号传导是指特定的化学信号在靶 细胞内的传递过程。
细胞信号传导是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。 生命现象的重大活动，包括基因表达、分化、生长发育、细胞 增殖、细胞凋亡和免疫等都与信号传导有关。 细胞信号传导影响细胞各方面的功能： 影响酶活性——代谢过程。 影响细胞骨架的装配——细胞运动、细胞形态及物质运输 改变离子通道——改变膜电位 影响DNA合成起始(限速步骤） 影响基因表达——激活/阻遏 生存依赖精细调控的细胞间、细胞内分子通讯网络:内环境的 恒稳态。
细胞信号转导主要途径模式图
IP3:三磷酸肌醇；DG：二酰甘油；PKA：依赖cAMP的蛋白激酶；PKC：依赖Ca与 磷脂的蛋白激酶；CaM.PK：依赖Ca. CaM.d 蛋白激酶；CDPK：依赖Ca的蛋白激酶； MAPK：有丝分裂原蛋白激酶；JAK；另一种蛋白激酶；TF：转录因子
这个大大简化了的模式图中，每种信号看来 都是从上游到下游线性传递，彼此间似乎并无联 系。实际上细胞信号传递途径是一个复杂的网络 系统。
发现G 蛋白的意义：
通过G蛋白介导，将受体接受的 信号传递给效应物， 产生第二信使， 在细胞内将信号放大。
它揭示了细胞外信号如何转换为 细胞内信号的真正机制，从而开辟了 细胞信号跨膜转导研究的新时代。
G蛋白由三个亚基组成, 100kD左右：
G：39~46kD，20多种，有GTP或GDP结合 位点、GTP酶活性、ADP核糖基化位点、毒素修 饰位点及受体和效应器结合位点等。
德克萨斯大学西南医学中心药学系
德 克 萨 斯 大 学 西 南 医 学 中 心 药 学
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994
“for their discoveries of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells”
4、终止 通过负反馈途径，活化抑制因子或 酶蛋白
灭活因子，终止信号的启动作用。
转录因子
细胞生理功能的调节
DNA mRNA
图7-2 细胞信号传导的主要分子途径
一. 促使第二信使产生的G 蛋白：
G 蛋白是鸟苷酸结合蛋白（guanosine nucleotide-binding protein）的简称。
1980年，Gilman和他的同事纯化了Gs蛋白。此后十 多年，G蛋白及其偶联受体以及其介导的信号转导通路迅 速发展。
Rodbell和Gilman获得1994年诺贝尔医学和生理学奖。
Alfred Goodman Gilman
吉尔曼（A（lf1r9e4d1- G）. Gilman） 1941.7.1~
细胞信号转导
Cellular Signal Transduction
• 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个 完整的自然的信息处理系统。
• 一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其 内外部环境的变化，维持个体的生存；
• 另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不同世 代间传递维持了种族的延续。
第二节细胞内信号转导相关分子
根据信号分子的作用部位可以将其分为三大类：
第一信使：细胞外的信号分子通过各自的特异受体 作用于 靶细胞。
第二信使：指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转 导通路的活性物质。
• 第二信使的3个特点：
• ①受胞外信号作用后，发生迅速而短暂的 增加或减少 ；
• ②对胞外信号具有放大作用，以致微小的 刺激就可以产生明显的生物学效应；
2. Gi型G蛋白：对该酶有抑制作用的称为Gi。 抑制AC，抑制钙通道，活化钾通道、PLC和PLA。
Gs可激活AC，而Gi可抑制AC，从而改变细胞中第二信使——cAMP的含量来传递信息
Gt型G蛋白
分布在视网膜的感光细胞，与视紫红 质结合，激活cGMP-PDE，传递光反应冲 动。
Gg 、 Go 及 Gq 型 G 蛋白
腺苷
腺苷
NAD+
Nicotinamide
百日咳毒素（Pertussis toxin）作用
百日咳毒素能催化Gi 发生ADP核糖 基化，致使亚基的GDP 与GTP交换抑制， 使亚基处于持续非活化状态，因此不能 抑制AC，使cAMP浓度升高。导致患儿阵 发性痉挛性咳嗽，即百日咳(whooping cough)。
乙酰胆碱与心肌细胞的膜受体结合，使得G蛋白的α亚基与β、γ亚基分开;
激活的β、γ亚基复合物同K+离子通道结合并将K+离子通道打开
离 子蛋 通白 道偶
联 受 体 能 激 活 心 肌 质 膜 的
G
K+
α亚基中的GTP水解，导致α亚基与β、γ亚基重新结合，使G蛋白处于非活性 状态，使K+离子通道关闭。
3.G蛋白的效应分子
霍乱毒素（cholera toxin）实验
霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合 到Gs的亚基上，致使亚基丧失GTP酶 的活性，使亚基处于持续活化状态，腺 苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者 细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻 而脱水。
ADP-ribosylation
Gs
22-kD subunit of cholera toxin
细胞通讯的三种方式及其反应
概括地说：根据细胞通讯的特点可以分为三类：
1.直接接触：细胞与细胞之间通过质膜表面直接的粘合 和附着实现信息的交流。
2.直接联系:相邻细胞之间形成细胞通道实现生物大分子 的交流。如细胞间连丝，可以直接进行细胞质的直接交 流。这对多细胞生物的发育和形态检查是非常重要的。
3.间接联系：真核细胞之间通讯的主要方式，主要方式 是以配体和受体的结合起始信号的传递。
•
光照→视紫红质分解→Gt↑→cGMP-
PDE↑→ cGMP↓→钠通道关闭。
调节通道蛋白的功能
（Regulating the Functions of Channel Protein）