第26章自主神经系统药理第1节受体神经元与神经元之间以及神经元与效应细胞之间的衔接处，称为突触。

神经冲动(兴奋或抑制)的传递是在突触处依靠神经末梢释放的递质来实现的。

突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分所构成。

神经递质自神经末梢释放后作用于相应的受体，产生相应的效应。

受体是突触前膜、突触后膜或效应细胞膜上的一种特殊分子结构，能选择性地只同相应的递质或药物结合并发生效应。

受体按与之结合的递质命名。

传出神经(植物神经和运动神经)末稍释放的递质或为乙酰胆碱，或为去甲肾上腺素，其中能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素能受体, 能和乙酰胆碱结合的受体称为胆碱能受体。

凡能与受体具有选择性结合能力的小分子物质，称为配体。

受体与配体的结合具有亲合力、饱和性、特异性和可逆性的特点。

与受体结合并能产生生物效应的配体称为受体激动剂，虽能与受体结合，但不能产生生物效应的配体称为受体阻滞剂或拮抗剂，对受体既有激动作用又有拮抗作用的配体叫做部分激动剂。

第2节受体的分类、分布和效应一肾上腺素能受体肾上腺素能受体根据它们的功能分为两大类，α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体，进一步再将肾上腺素能受体分为α1、α2和β1、β2几种亚型。

1.α-肾上腺素能受体α1-肾上腺素能受体分布在血管平滑肌，兴奋时激活磷酸酯酶C，引起血管平滑肌收缩，为α1-肾上腺素能受体激动剂，哌唑嗪(prazosin)是其拮抗剂。

α2-肾上腺素能受体分布在外周神经系统的交感神经末梢和中枢神经系统（脑皮质和髓质），子宫、腮腺和平滑肌细胞也分布有α2-肾上腺素能受体，它兴奋时抑制腺苷酸环化酶，使钾、钙通道失活，减少去甲肾上腺素的释放，可乐定是α2-肾上腺素能受体兴奋剂，育亨宾（yohimbine）为其拮抗剂。

α2-肾上腺素能受体还分布在非神经组织的多个器官内，包括血小板、脂肪细胞、肝脏、胰岛细胞、肾脏和眼等，兴奋时增加血小板积聚，抑制脂肪分解与胰岛素分泌及肾素释放，执行特定的生理功能。

2.β-肾上腺素能受体β-肾上腺素能受体进一步分为β1、β2、β3三种亚型，均通过G-蛋白兴奋腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，钙离子通道开放。

β1-肾上腺素能受体分布在心脏组织，兴奋时使心率增快，心肌收缩力增强，而β2-肾上腺素能受体兴奋，使血管和支气管平滑肌松弛，引起肾脏分泌肾素，使脂肪分解和糖原水解，血糖升高。

随着血糖升高，钾离子离开肝细胞，引起血清钾离子一过性升高；红细胞和肌肉细胞上β2-肾上腺素能受体兴奋，激活腺苷酸环化酶和钠-钾ATP酶，驱使钾离子进入红细胞和肌肉细胞，出现较长时间的血清低钾，可能会引起心律失常。

阻断β2-肾上腺素能受体能够抑制血清钾离子的这种改变，特别有利于心肌梗死后心律紊乱的防治。

β2-肾上腺素能受体同样存在于心肌细胞中，正常心室肌细胞的β-肾上腺素能受体中，15%为β2-肾上腺素能受体，正常心房肌细胞30%～40%为β2-肾上腺素能受体。

当慢性心力衰竭时，长期受儿茶酚胺的作用，β1-肾上腺素能受体数量减少，但是β2-肾上腺素能受体几乎不受影响，因此，β2-肾上腺素能受体在维持心脏功能，特别是在病变心脏和充血性心力衰竭时，增加心肌细胞内cAMP水平，在维持正常心率和心肌收缩力中起重要作用。

交感神经末梢也存在β2-肾上腺素能受体，激动交感神经末梢上的β2-肾上腺素能受体可促进去甲肾上腺素的释放。

β3-肾上腺素能受体存在于脂肪细胞、骨骼肌和肝细胞中，它与分解代谢和热量生成密切相关。

3.多巴胺受体多巴胺是去甲肾上腺素的前体，能够兴奋多巴胺受体。

五个多巴胺受体中最重要的是多巴胺-1（DA-1）、多巴胺-2（DA-2）受体。

多巴胺-1受体分布在肾脏、肠系膜、内脏和冠状血管平滑肌上，兴奋时刺激腺苷酸环化酶，增加cAMP的生成，引起血管扩张。

这种血管扩张效应在肾动脉最强，另外位于肾小管的多巴胺-1受体通过钠-钾ATP酶和钠-氢交换调节钠离子的排泄。

多巴胺受体-2位于交感神经末梢，其作用为抑制去甲肾上腺素的释放，中枢多巴胺受体-2调控恶心和呕吐，氟哌利多的止吐功能与其作用于多巴胺-2受体有关。

4.G-蛋白 G-蛋白在肾上腺素能受体兴奋产生相应生理效应的过程中起着重要作用。

肾上腺素能受体兴奋后，通过信号传导过程，细胞外的信号被传导至细胞内。

在信号传导的过程中，α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体与位于细胞内表面的G-蛋白耦联，改变跨膜离子通道的特性。

G-蛋白含有α、β和γ三个亚单位，α亚单位决定G-蛋白的活性。

在静息状态，G-蛋白与二磷酸鸟苷（GDP）结合，并不和受体接触。

当受体被第一信使（去甲肾上腺素）激活时，刺激G-蛋白释放GDP，并将三磷酸鸟苷（GTP）结合到G-蛋白的α亚单位，同时使G-蛋白裂解成两部分，α-GTP结构和β-γ亚单位。

α-GTP结构释放出α亚单位与效应器结合，并激活效应器。

α亚单位迅速离开效应器再次与β-γ亚单位结合，重新组成G-蛋白，GTP转化成GDP与α、β和γ亚单位结合，G-蛋白又处于静息状态位于细胞膜的内表面。

β-肾上腺素能受体兴奋时，激活G-蛋白，增强腺苷酸环化酶的活性，使cAMP生成增加。

肾上腺素或去甲肾上腺素与细胞膜β-肾上腺素能受体短暂接触后，数分钟内可使细胞内cAMP水平升高，超过基础值的400余倍。

cAMP合成增加激活蛋白激酶，从而使靶蛋白磷酸化，引发效应细胞各种反应。

α2-肾上腺素能受体兴奋，增强抑制性G-蛋白对腺苷酸环化酶的抑制，减少cAMP的生成。

G-蛋白的数量相对较多，远远超过β-肾上腺素能受体和腺苷酸环化酶的数量，这样在信号传导过程中，受体兴奋的效应得到保证，而受体的浓度以及腺苷酸环化酶的数量和活性成为对儿茶酚胺反应的限速因素。

α1-肾上腺素能受体的作用是通过G-蛋白激活存在于细胞膜内的磷酸酯酶C，进而增加磷酸肌醇二磷酸盐（PIP2）水解成三磷酸盐和甘油二酯。

三磷酸盐和甘油二酯使肌浆网中储存的钙离子释放，从而使胞浆内钙离子的浓度显著增加，引起平滑肌收缩，并引起其他效应器官产生相应的反应。

G-蛋白分为两类，兴奋性G-蛋白（G s）和抑制性G-蛋白(G i)。

不同的第一信使兴奋不同的受体，经过与不同种类的G-蛋白耦联，引起心肌细胞产生不同的反应。

去甲肾上腺素刺激β-肾上腺素能受体，激活兴奋性G-蛋白，继而进一步激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增加，心肌收缩力增强。

乙酰胆碱作用于胆碱能毒蕈碱样受体，激活抑制性G-蛋白，抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP生成，减弱心肌收缩力。

吸入麻醉药与G-蛋白的相互作用是其产生副性肌力作用的主要机制。

吸入麻醉药能够激活抑制性G-蛋白，减少cAMP生成，抑制cAMP 依赖性蛋白激酶，阻断心肌钙离子的慢通道，减缓肌浆网钙离子的释放，使心肌收缩力减弱。

5.肾上腺素能受体密度的调节β-肾上腺素能受体对存在于突触裂隙或血浆中一定量去甲肾上腺素的动力学反应并不是固定不变的，器官或组织内肾上腺素能受体的密度和对去甲肾上腺素的反应性，可因内环境改变或药物应用而发生迅速的改变。

在去除交感神经或给予β-肾上腺素能受体阻断剂后30分钟内，β-肾上腺素能受体的数量增加，即肾上腺素能受体上调，这也就是突然停用β-肾上腺素能受体阻滞剂导致反跳性心动过速和心肌缺血或心肌梗塞发生率增加的机制。

如果持续给予肾上腺素能受体激动剂，β-肾上腺素能受体密度显著减少，出现肾上腺素能受体下调。

β-肾上腺素能受体下调出现较慢，在慢性应激或慢性心力衰竭时，给予β-肾上腺素能受体激动剂数小时后，受体实际上被破坏，必须合成新的受体，才能使交感神经的反应重新恢复到基础状态。

其他的病理生理状态对β-肾上腺素能受体密度的影响包括甲状腺机能亢进使β-肾上腺素能受体密度增加，甲状腺功能低下使β-肾上腺素能受体密度减低，皮质类固醇减少β-肾上腺素能受体的密度。

二胆碱能受体1.胆碱能受体的分类和分布胆碱能受体分为两大类：烟碱样受体和毒蕈碱样受体。

毒蕈碱样受体主要分布于外周脏器，烟碱样受体分布于交感神经和副交感神经节细胞，以及骨骼肌的神经肌肉结合部。

自主神经节上的烟碱样受体和运动神经终板上的烟碱样受体不同，它们被不同的药物所阻断。

现已确定了五种毒蕈碱样受体（M1～M5），M2受体主要分布在内脏器官，M2和 M3受体存在于许多种属的呼吸道平滑肌和呼吸道的上皮细胞。

2.胆碱能受体的效应目前对自主神经节上烟碱样受体的认识还比较有限。

神经肌肉结合部突触后膜的烟碱样受体属于受体闸门离子通道，由五个亚单位（α、β、α、ε、δ）构成，当两个α亚单位同时和乙酰胆碱结合后，离子通道开放，钠离子进入细胞内，引起细胞膜和细胞内内质网去极化，使胞浆内钙离子浓度迅速增加并触发肌肉收缩。

现已证实运动神经末梢上存在有两种烟碱样受体，一种（Nmob）与乙酰胆碱囊泡在运动神经中的移动有关，另一种（Nrep）在运动神经兴奋时，产生运动神经末梢重复后放电，使乙酰胆碱的释放量增加。

毒蕈碱样受体有多种信号传导机制，奇数受体（M1、M3、M5）主要是通过水解聚磷酸肌醇起作用，激活M3受体，使磷酸酯酶C活化，并催化磷酸酰肌醇二磷酸盐水解为三磷酸肌醇和甘油二脂。

偶数受体（M2和M4）主要通过G-蛋白调节腺苷酸环化酶起作用。

毒蕈碱样受体和环化核苷酸或磷酸肌醇等第二信使耦联，第二信使调控离子通道，引起阳离子内流。

如果出现钙离子或钠离子内流，产生细胞膜去极化，如果仅有钾离子外流，细胞膜出现超级化。

钙离子内流除了引起细胞膜去极化外，还能够刺激细胞内相应的蛋白，改变细胞的活性。

激活心房毒蕈碱样受体，引起钾离子外流和细胞膜超极化，从而减慢传导并抑制或停止起搏细胞的活动。

腺体的毒蕈碱样受体兴奋，钙离子及钠离子内流增加，激活细胞内生物效应，引起细胞分泌。

钙离子及钠离子进入平滑肌细胞，导致平滑肌细胞收缩。

因此，毒蕈碱样受体兴奋产生心脏抑制，呼吸道和内脏平滑肌收缩，内脏括约肌松弛及腺体分泌。

突触前毒蕈碱样受体兴奋可能抑制节后副交感神经释放乙酰胆碱，而突触前烟碱样受体兴奋可能增加节后副交感神经释放乙酰胆碱。

第3节常用肾上腺素能受体激动药和阻滞药一肾上腺素能受体激动药能够兴奋肾上腺素能受体药物的化学结构可分为两大类，即苯乙胺类和苯异丙胺类。

苯乙胺类(如去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺和多巴酚酊胺)的化学结构主要是苯乙胺，由于分子结构中都具有由苯环和带烷基侧链组成的苯乙胺结构，同时苯环上都有两个邻位（3和4位）羟基，即具有儿茶酚胺结构，故统称为儿茶酚胺或称为邻苯二酚胺。

这类药物在不同剂量时，直接兴奋不同的肾上腺素能受体，从而增强交感神经系统的作用。

苯异丙胺类药物，大多数也含有苯乙胺的结构，与前者所不同的主要在苯环、侧链的α、β碳位和末端的胺基上。