项目名称链霉素的生产编制人刘燕编制时间2012年10月18日目录一、产品概述二、生产工艺三、产品规格与质量标准四、生产组织五、成本核算六、E HS一、产品概述1.链霉素的定义氨基糖苷类抗生素是由氨基糖和配糖基（分子的非糖部分）以糖苷键形式结合而成的苷类衍生物，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素等。

近年来还出现了一些新品种，如丁胺菌霉素、妥布霉素、核糖霉素、青紫霉素等。

链霉素（streptomycin）是一种氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。

链霉素是由土壤放线菌( Streptomyces griseus )产生的,能有效地抵抗许多细菌（结核杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌等）,主要用其盐治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道感染和主要由革兰氏阴性细菌引起的其它传染病。

链霉素也是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。

属于氨基糖甙碱性化合物。

2.链霉素的发展史1943年美国 S.A.瓦克斯曼从链霉菌中析离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。

1942年，萨兹成为瓦克斯曼的博士研究生。

不久，萨兹应征入伍，到一家军队医院工作。

1943年6月，萨兹因病退伍，又回到了瓦克斯曼实验室继续读博士。

萨兹分到的任务是发现链霉菌的新种。

在地下室改造成的实验室里没日没夜工作了三个多月后，萨兹分离出了两个链霉菌菌株：一个是从土壤中分离的，一个是从鸡的咽喉分离的。

这两个菌株和瓦克斯曼在1915年发现的链霉菌是同一种，但是不同的是它们能抑制结核杆菌等几种病菌的生长。

据萨兹说，他是在1943年10月19日意识到发现了一种新的抗生素，也即链霉素。

几个星期后，在证实链霉素的毒性不大之后，梅奥诊所的两名医生开始尝试将它用于治疗结核病患者，效果出奇的好。

1944年，美国和英国开始大规模的临床试验，证实链霉素对肺结核的治疗效果非常好。

它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。

它随后也被证实对鼠疫、霍乱、伤寒等多种传染病也有效。

与此同时，瓦克斯曼及其学生继续研究不同菌株的链霉菌，发现不同菌株生产链霉素的能力也不同，只有4个菌株能够用以大规模生产链霉素。

从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。

链霉素的样品3.链霉素的结构链霉素是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺通过糖苷键装配而成的化合物。

链霉素的化学结构式如下：它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。

由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左右）。

4.链霉素的性质（1）物理性质链霉素游离碱为白色粉末，大多数盐类也是白色粉末或结晶，无臭，味微苦。

链霉素分子中有3个碱基基团，其中两个是链霉胍上的强碱性胍基，第三个是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基。

因此，链霉素在水溶液中随着pH降低可能依次以4种不同的型式存在：链霉素游离碱、一价阳离子、二价阳离子、三价阳离子。

（2）溶解度链霉素分子中含有较多亲水性基团，易溶于水，难溶于有机溶剂。

链霉素盐酸盐易溶于甲醇，难溶于乙醇，而硫酸盐即使在甲醇中也很难溶解。

（3）稳定性链霉素比较稳定，空气和阳光对干燥粉末的影响不大。

但链霉素的游离碱或盐均易吸收空气中的水分而潮解，潮解后含水量增加，容易分解破坏，稳定性下降。

链霉素的水溶液比较稳定，但稳定性受pH和温度的影响较大。

5.药理作用（链霉素的杀伤力）链霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。

使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡。

6.链霉素治疗的疾病①该品适用于土拉菌病，或与其他抗菌药物联合用于鼠疫、性病肉芽肿、布氏杆菌病、鼠咬热，亦可与青霉素联合治疗或预防草绿色链球菌或肠球菌所致的心内膜炎。

②该品亦可与其他抗结核药物联合用于结核分枝杆菌所致的各种结核病或其他分枝杆菌感染。

③该品主要与其他抗结核药联合用于结核分枝杆菌所致各种结核病的初治病例，或其他敏感分枝杆菌感染。

④该品可单用于治疗土拉菌病，或与其他抗菌药物联合用于鼠疫、腹股沟肉芽肿、布鲁菌病、鼠咬热等的治疗。

⑤亦可与青霉素或氨苄西林联合治疗草绿色链球菌或肠球菌所致的心内膜炎。

7.链霉素与其他药物的相互作用(1)链霉素与其他氨基糖苷类同用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。

可能发生听力减退、停药后仍可能进展至耳聋；听力损害可能恢复或呈永久性。

神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱无力，呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)，用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于阻滞作用恢复。

(2)链霉素与神经肌肉阻滞剂合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)。

链霉素与卷曲霉素、顺铂、利尿酸、呋塞米或万古霉素等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性与肾毒性，听力损害可能发生，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能恢复或呈永久性。

(3)链霉素与头孢噻吩同用局部或全身应用可能增加肾毒性。

(4)链霉素与多粘菌素类合用，或先后连续局部或全身应用，因可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱、呼吸抑制或麻痹(呼吸暂停)。

8.使用后的副作用（1）链霉素容易损害听觉神经，可以引起眩晕，运动时失去协调（我们称共济失调）；可以引起耳鸣，听力下降，严重时出现耳聋。

上面提到不能用于孕妇的主要原因就在于它可以影响胎儿的听觉神经，以后产生听觉障碍。

因为，由于医疗单位不够认真负责，或者由于不懂药理知识乱用链霉素，引起所谓“先天性”耳聋，在过去由于人为的原因造成儿童听力障碍残疾的教训也是较多的。

（2）产生链霉素过敏反应的人很少，但还是有的。

轻的出现发热、药物性皮疹，严重的会发生剥脱性皮炎（是一种全身性的严重的皮肤病），甚至过敏性休克。

所以，有链霉素和其他药物过敏史者不用或慎用。

（3）前面已介绍过链霉素属氨基糖甙类抗菌素（其他如庆大霉素、小诺霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等等均属此类抗菌素）对肾脏的毒性较多，肾功能有损害的病人应该少用和不用，即使一定要用，必需经常查验肾功能和尿常规，老年人因药物血浓度维持时间比年轻者长，所以，应用链霉素要减量和谨慎使用，并进行严密观察。

（4）有的病人可以出现口唇周围和面部的麻木感。

轻者不须停药，重者必需在专门医师的指导下减量或停药。

9．注意事项①交叉过敏对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。

②下列情况应慎用链霉素：(1)失水，可使血药浓度增高，易产生毒性反应。

(2)第8对脑神经损害，因该品可导致前庭神经和听神经损害。

(3)重症肌无力或帕金森病，因该品可引起神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱。

(4)肾功能损害，因该品具有肾毒性。

③疗程中应注意定期进行下列检查：(1)尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应。

(2)听力检查或听电图(尤其高频听力)测定，这对老年患者尤为重要。

④有条件时应监测血药浓度，并据此调整剂量，尤其对新生儿、年老和肾功能减退患者。

每12小时给药7.5mg/kg 者应使血药峰浓度维持在15～30μg/ml，谷浓度5～10μg/ml；一日1次给药15mg/kg者应使血药峰浓度维持在56～64μg/ml，谷浓度<1μg/ml。

⑤对诊断的干扰：该品可使丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。

该品属氨基糖苷类，在儿科中应慎用，尤其早产儿及新生儿的肾脏组织尚未发育完全，使本类药物的半衰期延长，药物易在体内积蓄而产生毒性反应。

老年患者应用氨基糖苷类后易产生各种毒性反应，应尽可能在疗程中监测血药浓度。

老年患者的肾功能有一定程度生理性减退，即使肾功能测定值在正常范围内仍应采用较小治疗量。

二、 生产工艺1. 工艺流程图A 发酵转入试管斜面，培养 孢子成熟后，保存于27℃培养62～63h ，通气量罐，培养 以10%左右的接种量，转入二级种子罐，培养于27℃培养55～60h ，通以10%左右的接种量，于27.5℃培养54～56h ，通气量为1:1.1vvm 转入三级种子罐以20%的接种量转Ph5.5～6.02.生产原理①灰色链霉菌生长的原理灰色链霉菌的孢子柄直而短，不呈螺旋状。

孢子量很多，呈椭圆球形。

气生菌丝和孢子都呈白色。

单菌落生长丰满，呈梅花形或馒头形，直径为3～4mm。

基内菌丝透明，在斜面背后产生淡棕色色素。

②发酵链霉素是由灰色链霉菌产生的，菌种在一定组成的培养基内，经过逐级扩大培养，进行发酵生产。

其过程包括2级斜面孢子培养、1～2级摇瓶菌种培养、2级菌种培养和发酵罐培养。

在发酵罐中，在适宜的培养条件下培养8～9d得发酵液。

③提取链霉素是一种有机碱，其盐类在中性与酸性水溶液中可解离成三价阳离子，故可用阳离子交换树脂提取。

链霉素在Ph4～7时稳定，所以链霉素的吸附只能在中性条件下进行。

氢型羧酸型树脂在酸性条件下的电离度多很小，交换容量很低，只能在碱性条件下才能起交换作用，而链霉素在碱性条件下很不稳定。

因此应将其转化成钠型并选择在中性条件下吸附。

链霉素是高价离子，配制较稀的溶液有利于链霉素的吸附而不利于杂质的吸附，从而得到某种程度的提纯。

羧酸型树脂对氢离子的亲和力大，用酸洗脱能是链霉素洗脱完全链霉素离子交换吸附和洗脱可用下列方程式表示：吸附：3ROONa+St+3→(RCOO)3Str+3Na洗脱：（RCOO）3Str+3H+→3RCOOH+Str+3链霉素经过离子交换树脂处理后，体积缩小十分之一，得以浓缩，而且纯度有所提高。

3.操作步骤（1）种子的配方：葡萄糖、黄豆粉、硫酸铵、玉米浆、磷酸盐和碳酸钙等。

灰色链霉菌可以利用的碳源非常广范，最好是葡萄糖，其次是果糖、蔗糖、乳糖、半乳糖、麦芽糖、甘油。

（2）发酵①种子的扩大培养首先转接到一级试管斜面进行活化，一级斜面于27℃恒温培养7天，长满白色菌台与孢子，再转入二级试管斜面27℃培养6天，孢子成熟后，保存于冰箱。

试管菌种转入三角瓶液体培养基，于27℃培养45～48h为菌种液。

将三角瓶菌种以0.2%0.4%的接种量转入一级种子罐，于27℃培养62～63h通气量1:1.1vvm，然后以10%接种量转入二级发酵罐，于27℃培养55～60h，通气量为1:1.5vvm,若菌种量需求大可采用三级种子罐培养。

③培养条件的控制通气与搅拌。

通气状况对链霉菌的生长有很大影响，链霉菌的临界氧溶度约为0.001mol/mL，溶氧度低于此值时，菌体生长受到抑制。